本文選題：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 + 甲氨蝶呤　； 參考：《北京中醫(yī)藥大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：研究背景:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是最常見的自身免疫性疾病之一,主要以慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞為主要特征,發(fā)病遷延,致殘率高。國(guó)外研究顯示,RA的患病率約為0.5-1%,而我國(guó)最新的一項(xiàng)研究顯示我國(guó)RA的患病率約為0.34%。控制RA的病情進(jìn)展,減少致殘率是治療RA的主要目標(biāo)。甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)作為一種免疫抑制劑廣泛用于自身免疫性疾病的治療中,是目前治療RA的一線用藥和"基石"藥,但臨床上治療RA的有效率為60%左右,并且30%左右的患者服用MTX后出現(xiàn)不良反應(yīng),患者服藥后的反應(yīng)個(gè)體差異較大。隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展,人們了解到個(gè)體基因遺傳差異是藥物療效和不良反應(yīng)的重要原因,藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及其它藥物作用靶點(diǎn)的基因多態(tài)性均可導(dǎo)致藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。近十年來(lái),有大量的關(guān)于MTX相關(guān)的藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體等的基因多態(tài)性與MTX治療RA有效性關(guān)系的研究,但這些研究的結(jié)果存在一定的差異性,基因多態(tài)性與MTX治療RA有效之間的關(guān)系仍存在一定的爭(zhēng)議。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)"痹癥"范疇,RA的中醫(yī)治療中,辨證是基礎(chǔ)。不同的證型的患者有不一樣的臨床表現(xiàn),因此,治療也不盡相同。中醫(yī)的辨證論治與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的個(gè)體化治療有一定的相似性。第一部分:研究目的:探討基因多態(tài)性與MTX治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效性之間的關(guān)系。研究方法:根據(jù)制定的檢索策略對(duì)PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了檢索,通檢索時(shí)間為建庫(kù)時(shí)間到2016年2月,同時(shí)運(yùn)用文獻(xiàn)追溯的方法,手工檢索主題相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn),確保檢索的全面性。嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入符合的文獻(xiàn)資料,資料的獲取由兩名研究員獨(dú)立完成。采用STATA 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,通過(guò)合并統(tǒng)計(jì)量、異質(zhì)性檢驗(yàn)、繪制森林圖和漏斗圖和亞組分析等方法。研究結(jié)果:1.兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到文獻(xiàn)696篇,初篩后80篇進(jìn)行全文篩選,最終納入分析的研究30篇,涉及34個(gè)基因,125個(gè)SNP。包括MTX代謝產(chǎn)物,相關(guān)的代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體。對(duì)7個(gè)基因,9個(gè)SNP進(jìn)行了 meta分析,其中MTHFR 677CT(rs1801133)共納入十篇文獻(xiàn)進(jìn)行了 meta分析,有效組總?cè)藬?shù)579,無(wú)效組總?cè)藬?shù)是677人,包括6篇?dú)W洲國(guó)家的研究(423例有效和438例無(wú)效)和3篇南亞國(guó)家的研究(94例有效和208例無(wú)效);MTHFR 1298AC(rs1801131)納入8篇文獻(xiàn)進(jìn)行了 meta分析,有效組425人,無(wú)效組527人,包括4篇?dú)W洲國(guó)家研究(425例有效和527例無(wú)效)、2篇東亞國(guó)家的研究(79例有效和48例無(wú)效)以及2篇南亞國(guó)家的研究(76例有效和119例無(wú)效);ATIC 347CG(rs2372536)納入5篇文獻(xiàn)進(jìn)行了 meta分析,其中有效組458人,無(wú)效組398人,包括2篇?dú)W洲國(guó)家研究(132例有效和134例無(wú)效)、1篇東亞國(guó)家的研究(72例有效和33例無(wú)效)以及2篇南亞國(guó)家的研究(254例有效和231例無(wú)效);TYMS 28 bp VNTR(rs34743033)納入3篇研究進(jìn)行了 meta分析,其中有效組335人,無(wú)效組264人;MTRR 66AG(rs1801394)納入2篇研究多態(tài)性進(jìn)行了 meta分析,其中有效組126人,無(wú)效組198人;RFC-180GA(rs1051266)納入4篇研究進(jìn)行了 meta分析,其中有效組298人,無(wú)效組423人;SLC19A1 GA(rs7499)納入2篇研究進(jìn)行了 meta分析,其中有效組246人,無(wú)效組224人;SLC19AlAG(rs2838956)納入2篇研究進(jìn)行了 meta分析,其中有效組246人,無(wú)效組225人;ABCB1 3435CT(rs1045642)納入2篇研究進(jìn)行了 meta分析,其中有效組177人,無(wú)效組161人。2.Meta分析結(jié)果:2.1 MTHFR 1298AC(rs1801131)的基因頻率(AA,AC 和 CC)與 MTX 的有效性之間的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,等位基因模型(OR= 1.004,95%CI:0.749-1.346,Z = 0.03,P = 0.979);顯性模型(OR = 0.908,95%CI:0.596-1.382,Z = 0.45,P= 0.652);隱性模型(OR = 0.861,95%CI = 0.494-1.503,Z = 0.53,P=0.599);共顯性模型(OR= 1.205,95%CI = 0.772-1.882,Z = 0.82,P=0.412);純合子模型(OR = 0.987,95%CI =0.626-1.554,Z = 0.06,P=0.954);但在南亞人口亞組中,MTHFR 1298AC(rs1801131)的基因頻率與MTX治療RA的有效性之間在隱性模型(OR = 0.454,95%CI:0.228-0.906,Z = 2.24,P= 0.025)和共顯性模型中(OR = 2.319,95%CI:1.317-4.086,Z = 2.91,P=0.004)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;2.2 ATIC 347CG(rs2372536)的基因頻率(CC,CG和GG)與MTX的有效性在顯性基因模型(OR = 1.612,95%CI:1.168-2.224,Z = 2.91,P=0.004)和共顯性模型(OR = 0.634,95%CI:0.468-0.858,Z = 2.95,P= 0.003)中的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但是等位基因模型(OR = 1.263,95%CI:0.958-1.666,Z = 1.65,P = 0.098)、共顯性模型(OR= 1.068,95%CI:0.699-1.630,Z = 0.30,P = 0.762)和純合子模型(OR= 1.229,95%CI:0.749-2.015,Z = 0.82,P=0.415)之間的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,南亞人口亞組分析中,ATIC 347CG(rs2372536)的基因頻率(CC,CG和GG)與MTX的有效性在等位基因模型(OR= 1.736,95%C1 1.176-2.564,Z = 2.77,P=0.006),顯性模型(OR =2.346,95%CI 1.407-3.910,Z = 3.27,P= 0.001)和共顯性模型(OR = 0.458,95%CI 0.274-0.764,Z = 2.99,P= 0.003)中存在的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;2.3 RFC-1 80GA(rs1051266)基因頻率(GG,GA 和 AA)和 MTX 治療 RA 有效性之間在等位基因模型(OR = 0.716,95%CI 0.545-0.941,Z =2.39,P = 0.017),顯性模型(OR = 0.645,95%CI:0.449-0.926,Z = 2.38,P= 0.017),隱性模型(OR = 1.653,95%CI = 1.115-2.451,Z = 2.5,P=0.012)和純合子模型(OR = 0.488,95%CI =0.302-0.789,Z = 2.93,P = 0.003)中的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但在共顯性模型(OR =1.018,95%CI = 0.743-1.396,Z = 0.11,P = 0.91)之間的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,歐洲人口中,RFC-1 80GA(rs1051266)基因頻率(GG,GA和AA)和MTX治療RA有效組之間在等位基因模型(OR = 0.561,95%CI 0.356-0.884,Z = 2.49,P=0.013),隱性模型(OR = 2.343,95%CI1.169-4.694,Z = 2.40,P= 0.016)和純合子模型(OR = 0.301,95%CI0.114-0.796,Z = 2.42,P = 0.016)之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;并且在南亞人口亞組中的等位基因模型(OR =0.705,95%CI 0.523-0.951,Z = 2.29,P= 0.022),顯性模型(OR =0.642,95%CI 0.415-0.993,Z = 1.99,P=0.046)和純合子模型中(OR=0.473,95%CI 0.252-0.887,Z = 2.33,P = 0.020)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;2.4 SLC19A1 GA(rs7499)基因頻率(GG,GA和AA)和MTX治療RA有效性之間在等位基因模型(OR =1.536,95%CI 1.176-2.005,Z = 3.15,P=0.002),顯性模型(OR= 1.681,95%CI:1.146-2.467,Z = 2.66,P= 0.008),隱性模型(OR = 0.528,95%CI = 0.316-0.884,Z = 2.43,P = 0.015),和純合子模型(OR = 2.397,95%CI =1.359-4.229,Z = 3.02,P = 0.003)之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是在共顯性模型(OR= 0.861,95%CI = 0.596-1.242,Z = 0.80,P= 0.423)中的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;2.5 SLC19A1 AG(rs2838956)基因頻率(AA,AG 和 GG)和 MTX 治療 RA 有效性之間在等位基因模型(OR =1.366,95%CI 1.051-1.776,Z = 2.33,P = 0.020),隱性模型(OR = 0.592,95%CI = 0.361-0.969,Z = 2.08,P=0.037)和純合子模型(OR =1.973,95%CI= 1.131-3.443,Z = 2.39,P= 0.017)中有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;但在共顯性模型(OR = 0.98,95%CI = 0.635-1.512,Z = 0.09,P= 0.927)中的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;2.6 MTHFR 677CT(rs1801133)、TYMS 28 bp VNTR(rs34743033)和 MTRR 66AG(rs1801394)以及ABCB1 3435CT(rs1045642)的基因型頻率與MTX治療RA有效性之間的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:MTHFR1298AC(rs1801131),ATIC 347CG(rs2372536),RFC-1 80GA(rs1051266),SLC19A1 AG(rs2838956)和 SLC19A1 GA(rs7499)基因多態(tài)性與 MTX治療 RA 的療效性相關(guān),MTHFR 677CT(rs1801133)、TYMS 28 bp VNTR(rs34743033)和MTRR66AG(rs1801394)以及 ABCB1 3435CT(rs1045642)基因多態(tài)性與MTX治療RA的療效性無(wú)關(guān),但仍需大樣本量的研究和嚴(yán)格設(shè)計(jì)的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。第二部分:研究目的:探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的MTHFR基因677CT和1298AC單核苷酸多態(tài)性(SNP)在中醫(yī)證型的分布情況。研究方法:收集88例服用甲氨蝶呤的RA患者,通過(guò)中醫(yī)辨證分型分為寒證組和熱證組,采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和sanger直接測(cè)序法檢測(cè)88位患者的MTHFR 677CT和MTHFR 1298AC的基因型,統(tǒng)計(jì)分析各組的基因型分布情況。研究結(jié)果:寒證組為43人,熱證組為45人,兩組的性別、年齡、病程等均無(wú)差異。MTHFR 677CT的CC、CT和TT基因型頻率在寒證組和熱證組中分別為23.3%、51.2%、25.5%和24.4%、60.0%、15.6%,對(duì)基因型和證型進(jìn)行交叉檢驗(yàn)未見明顯差異(P0.5);MTHFR 1298AC的AA、AC和CC基因型頻率在寒證組和熱證組中分別為69.8%、30.2%、0和68.9%、31.2%、0,其基因型頻率與證型分布也無(wú)明顯差異(P0.5);兩組中MTHFR 677CT的等位基因頻率分別為:48.8%、51.2%和54.4%、45.6%,無(wú)顯著性差異(P0.5);兩組中MTHFR 1298AC的等位基因頻率分別為84.9%、15.1%和84.4%、15.6%,無(wú)顯著性差異(P0.5)。結(jié)論:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中,中醫(yī)辨證為寒證和熱證的患者的MTHFR 677CT和1298AC基因型的分布在寒熱證型間無(wú)差異,可能跟樣本量小有關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R593.22

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1742403