本文選題：腦缺血再灌注損傷　切入點(diǎn)：TIPE2　出處：《山東大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：目的:缺血性腦血管疾病嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康、影響生活質(zhì)量,并有逐年遞增的趨勢(shì),是現(xiàn)代社會(huì)致死、致殘的最主要的疾病之一,已經(jīng)成為嚴(yán)重影響老年人健康的常見(jiàn)疾病。但由于其發(fā)病機(jī)制尚不清楚,對(duì)其防治帶來(lái)困難。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明血管再通后的再灌注損傷(Ischemia-Reperfusion Injury,IRI)在缺血性腦血管疾病的進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,多種因素參與到了這個(gè)過(guò)程。炎癥反應(yīng)在腦缺血再灌注中的作用受到了越來(lái)越多的關(guān)注,適度的炎癥反應(yīng)可以清除壞死的組織,但過(guò)強(qiáng)的炎癥反應(yīng)可引起腦組織的進(jìn)一步損傷。因此,深入研究腦缺血再灌注損傷過(guò)程中的免疫調(diào)控機(jī)制,找到免疫調(diào)節(jié)信號(hào)通路中的關(guān)鍵信號(hào)分子,將為預(yù)防及治療缺血性腦損傷提供新的靶點(diǎn),具有重要的理論意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8樣分子2(TumorNecrosis Factor-α-Induced Protein 8-Like2,TIPE2/TNFAIP8L2)是于2008年發(fā)現(xiàn)并鑒定的新基因,屬于TNFAIP8家族,研究表明TIPE2參與多種腫瘤及炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程,其主要功能是抑制炎癥和誘導(dǎo)凋亡。課題組前期結(jié)果明確了 TIPE2通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和炎癥因子的產(chǎn)生,在腦缺血再灌注損傷中起到免疫負(fù)調(diào)控及保護(hù)作用,因此TIPE2有望成為缺血性腦血管疾病治療的新靶點(diǎn),但目前對(duì)TIPE2在腦缺血再灌注炎癥中發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)控作用的具體機(jī)制尚不清楚。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)蛋白修飾的重要場(chǎng)所,當(dāng)細(xì)胞受到缺血、氧化應(yīng)激等刺激時(shí),啟動(dòng)未折疊蛋白反應(yīng)(Unfolded Protein Response,UPR),其首要目標(biāo)是清除應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的大量未折疊蛋白,恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài);但強(qiáng)烈持久的刺激會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(Endoplasmic Reticulum Stress,ER Stress),UPR就會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞死亡程序,損傷細(xì)胞和組織。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與到腫瘤、腦中風(fēng)和阿爾茨海默病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展中。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在機(jī)體的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,TIPE2是否通過(guò)調(diào)控ER Stress參與到腦缺血再灌注炎癥目前尚未見(jiàn)報(bào)道。腦缺血再灌注引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激一方面通過(guò)改變細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和翻譯清除過(guò)多的未折疊蛋白恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài),另一方面持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也是引起炎癥反應(yīng)的重要原因,但其具體的分子機(jī)制尚不清楚。腦缺血再灌注炎癥反應(yīng)是典型的非感染性炎癥反應(yīng),固有免疫與適應(yīng)性免疫參與了炎癥的發(fā)生發(fā)展。固有免疫在腦缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要作用,通過(guò)模式識(shí)別受體(PRR)來(lái)識(shí)別病病原相關(guān)分子模式(PAMP)或者損傷相關(guān)分子模式(DAMP)。NOD樣受體(NLR)是一類(lèi)細(xì)胞內(nèi)感應(yīng)PRR,NLRP3炎癥小體作為固有免疫的重要組分在機(jī)體免疫反應(yīng)和疾病發(fā)生過(guò)程中具有重要作用,課題組前期研究表明其在腦缺血再灌注炎癥中發(fā)揮重要作用。ER Stress是否通過(guò)調(diào)控NLRP3參與到腦缺血再灌注炎癥反應(yīng)目前尚未見(jiàn)報(bào)道,課題將對(duì)TIPE2調(diào)控ER Stress進(jìn)而影響腦缺血再灌注炎癥的機(jī)制進(jìn)行初步探索。本課題擬通過(guò)大腦中動(dòng)脈栓塞模型(Middle Cerebral Artery Occlusion,MCAO)和細(xì)胞糖氧剝奪模型(Oxygen and Glucose Deprivation,OGD)從體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)兩方面初步探索TIPE2在缺血再灌注炎癥損傷中的作用機(jī)制,找到參與CIR損傷的關(guān)鍵靶點(diǎn),用于缺血性腦血管病的治療。方法:1.體外驗(yàn)證TIPE2對(duì)炎癥因子的表達(dá)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)重要的免疫細(xì)胞,約占腦內(nèi)固有細(xì)胞的10%-15%,在腦缺血再灌注炎癥中發(fā)揮重要作用,課題組前期研究結(jié)果表明TIPE2主要表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞。因此體外實(shí)驗(yàn)我們選用小膠質(zhì)細(xì)胞系BV-2進(jìn)行OGD模擬體內(nèi)缺血再灌注模型。1.1 通過(guò)實(shí)時(shí)定量RT-PCR、Western blot檢測(cè)OGD2h再灌注3h、6h、12h、24h后TIPE2的mRNA及蛋白表達(dá)變化。1.2通過(guò)實(shí)時(shí)定量RT-PCR檢測(cè)OGD2h再灌注12h后細(xì)胞因子TNF-α,IL-lβ,IL-6,IL-18及趨化因子MCP-1的表達(dá)變化。1.3 BV-2細(xì)胞體外轉(zhuǎn)染pRK5-TIPE2質(zhì)粒24h后進(jìn)行OGD處理,應(yīng)用實(shí)時(shí)定量RT-PCR的方法檢測(cè)炎癥因子的表達(dá)變化。2.TIPE2通過(guò)抑制ER Stress調(diào)控腦缺血再灌注炎癥反應(yīng)2.1通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn),初步探討TIPE2對(duì)Bip表達(dá)變化的影響:8-10周齡TIPE2-/-鼠建立MCAO腦缺血再灌注損傷模型,通過(guò)免疫熒光雙標(biāo)(小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志蛋白CD1 lb和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激活化蛋白Bip雙標(biāo))及Western blot檢測(cè)Bip的表達(dá)變化,初步探討TIPE2在腦缺血再灌注損傷中對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響。2.2體外驗(yàn)證TIPE2對(duì)Bip的調(diào)控:在BV-2細(xì)胞中,應(yīng)用siTIPE2抑制TIPE2表達(dá)或應(yīng)用PRK5-TIPE2質(zhì)粒過(guò)表達(dá)TIPE2,Western blot檢測(cè)Bip的表達(dá)變化;同時(shí)檢測(cè)在體外OGD及ER stress激動(dòng)劑(5mM)、抑制劑4-PBA(10mM)作用下,TIPE2對(duì)Bip的表達(dá)調(diào)控,進(jìn)一步體外驗(yàn)證TIPE2對(duì)Bip的調(diào)控。2.3 TIPE2通過(guò)ER Stress調(diào)控炎癥因子的表達(dá):在BV-2細(xì)胞中轉(zhuǎn)染PRK5-TIPE2質(zhì)粒過(guò)表達(dá)TIPE2,加入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激動(dòng)劑TG(5mM)12h小時(shí)后RT-PCR以及CBA檢測(cè)炎癥因子的表達(dá);同時(shí)BV-2細(xì)胞應(yīng)用siTIPE2抑制TIPE2表達(dá),ER Stress抑制劑4-PBA(10mM)刺激12h后RT-PCR、CBA檢測(cè)炎癥因子的表達(dá)。2.4 TIPE2對(duì)ER Stress下游通路的調(diào)控:在BV-2細(xì)胞中,用pRK5-TIPE2質(zhì)粒過(guò)表達(dá)TIPE2,OGD2h再灌注12h后Western blot檢測(cè)ER Stress三條信號(hào)通路:PERK,IRE1及ATF6的變化。2.5在體內(nèi)MCAO模型中,驗(yàn)證TIPE2對(duì)ER Stress的調(diào)控:8-10周齡TIPE2-/-小鼠及WT型小鼠MCAO模型前24h腹腔注射ER Stress抑制劑4-PBA 2次,100mg/kg/次,預(yù)處理后建立MCAO局部缺血再灌注模型,缺血2h再灌注24h后通過(guò)HE、尼氏以及TUNEL染色觀(guān)察實(shí)驗(yàn)組小鼠皮層和海馬損傷的情況,用CBA檢測(cè)上述模型小鼠血清中炎癥因子的表達(dá)變化,Western blot檢測(cè)小鼠腦組織勻漿中Bip以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá)變化。3.初步探索ER Stress調(diào)控腦缺血再灌注炎癥的機(jī)制3.1 ER Stress對(duì)炎癥的調(diào)控及機(jī)制探索:體內(nèi)實(shí)驗(yàn),8-10周齡C57BL/6J小鼠腹腔注射ER Stress抑制劑4-PBA后建立MCAO局部缺血再灌注模型,缺血2h再灌注24h后通過(guò)Western blot檢測(cè)Bip,NLRP3的表達(dá)變化。體外實(shí)驗(yàn):應(yīng)用ERStress抑制劑4-PBA(10mM)處理BV-2細(xì)胞后進(jìn)行OGD再灌注實(shí)驗(yàn),通過(guò)Western blot檢測(cè)Bip,NLRP3的表達(dá)變化,實(shí)時(shí)定量RT-PCR檢測(cè)炎癥因子mRNA水平的表達(dá)變化。3.2 TIPE2負(fù)調(diào)控NLRP3的表達(dá):BV-2細(xì)胞中轉(zhuǎn)染pRK5-TIPE2質(zhì)粒過(guò)表達(dá)TIPE2,Western blot檢測(cè)TIPE2、NLRP3的表達(dá)變化,細(xì)胞免疫熒光雙標(biāo)共聚焦觀(guān)察TIPE2及NLRP3在小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)、共定位情況。結(jié)果:1.在體外實(shí)驗(yàn)中,TIPE2抑制炎癥因子的表達(dá)1.1 BV-2細(xì)胞OGD2h再灌注不同時(shí)間點(diǎn)后,實(shí)時(shí)定量RT-PCR、Western blot結(jié)果顯示TIPE2 mRNA及蛋白水平在再灌注6h、12h有顯著性-降低。1.2 BV-2細(xì)胞OGD2h再灌注12h后實(shí)時(shí)定量RT-PCR結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比各細(xì)胞因子TNF-α,IL-1β,IL-6,IL-18及趨化因子MCP-1的表達(dá)均有顯著升高。1.3 BV-2細(xì)胞體外轉(zhuǎn)染pRK5-TIPE2質(zhì)粒24h后進(jìn)行OGD處理,實(shí)時(shí)定量RT-PCR結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比OGD再灌注后各細(xì)胞因子的表達(dá)均有顯著升高,而過(guò)表達(dá)TIPE2可顯著抑制再灌注后炎癥因子的表達(dá)升高。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,TIPE2負(fù)性調(diào)控腦缺血再灌注炎癥因子的表達(dá)。2 TIPE2通過(guò)抑制ER Stress調(diào)控腦缺血再灌注炎癥反應(yīng)2.1體內(nèi)結(jié)果顯示TIPE2抑制Bip表達(dá):TIPE2-/-小鼠建立MCAO腦缺血再灌注損傷模型,通過(guò)免疫熒光雙標(biāo)(小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志蛋白CD l1b和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激活化蛋白Bip雙標(biāo))發(fā)現(xiàn)在缺血2h再灌注24h后,小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量以及Bip的表達(dá)量均明顯增多,與野生型小鼠相比TIPE2-/-敲基因鼠腦缺血再灌注后小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步增多,Bip的表達(dá)升高。Western blot結(jié)果也顯示,與假手術(shù)組相比Bip的表達(dá)增加;與WT組相比TIPE2-/-組中Bip的升高更明顯。這些結(jié)果初步表明,TIPE2可以抑制Bip的表達(dá),TIPE2可能通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)控腦缺血再灌注炎癥反應(yīng)。2.2 TIPE2抑制Bip的表達(dá):BV-2細(xì)胞干預(yù)TIPE2表達(dá),Western blot結(jié)果顯示抑制TIPE2后Bip的表達(dá)明顯升高;而過(guò)表達(dá)TIPE2時(shí)Bip的表達(dá)顯著降低。過(guò)表達(dá)TIPE2可以抑制OGD引起的Bip升高:BV-2細(xì)胞過(guò)表達(dá)TIPE2,Western blot結(jié)果顯示與對(duì)照組細(xì)胞相比,OGD2h再灌注12h后Bip的蛋白水平升高明顯,過(guò)表達(dá)TIPE2可以抑制OGD引起的Bip表達(dá)水平的升高。過(guò)表達(dá)TIPE2可以抑制ER Stress激動(dòng)劑TG引起的Bip升高:BV-2細(xì)胞過(guò)表達(dá)TIPE2,加入ER Stress激動(dòng)劑TG刺激12h后Western blot結(jié)果顯示,Bip蛋白表達(dá)水平明顯升高,過(guò)表達(dá)TIPE2可抑制由ER Stress的激活而引起的Bip的升高。抑制TIPE2可上調(diào)Bip的表達(dá):加入ER Stress抑制劑4-PBA處理后12h后Western blot結(jié)果顯示Bip的蛋白表達(dá)水平顯著降低,干擾TIPE2可上調(diào)Bip的表達(dá)。2.3 TIPE2抑制ER Stress引起的炎癥因子的表達(dá)升高:BV-2細(xì)胞中過(guò)表達(dá)TIPE2,加入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激動(dòng)劑TG(5mM)12h小時(shí)后,RT-PCR及CBA結(jié)果顯示與對(duì)照組相比較,TG刺激組炎癥因子的表達(dá)顯著性升高,當(dāng)過(guò)表達(dá)TIPE2后可以抑制由TG引起的炎癥因子高表達(dá);同時(shí)BV-2細(xì)胞抑制TIPE2表達(dá),ER Stress抑制劑4-PBA(10mM)刺激12h,RT-PCR及CBA結(jié)果顯示,與過(guò)表達(dá)結(jié)果一致,4-PBA處理可以抑制炎癥因子的表達(dá),抑制TIPE2可以上調(diào)炎癥因子的表達(dá)。2.4 TIPE2抑制PERK及IRE1信號(hào)通路的激活:BV-2細(xì)胞過(guò)表達(dá)TIPE2,OGD2h再灌注12h后,Western blot結(jié)果顯示與對(duì)照組相比OGD后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路中PERK、eIF2α、IRE1的磷酸化水平顯著上調(diào),而ATF6無(wú)明顯變化;過(guò)表達(dá)TIPE2可顯著性抑制PERK、eIF2α、IRE1的磷酸化水平,這提示我TIPE2可以通過(guò)抑制PERK-eIF2α和IRE1信號(hào)通路對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激進(jìn)行調(diào)控。2.5體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明TIPE2抑制ER Stress:TIPE2-/-小鼠用ER Stress抑制劑4-PBA預(yù)處理建立MCAO局部缺血再灌注模型,缺血2h再灌注24h后,HE、尼氏染色及TUNEL染色觀(guān)察發(fā)現(xiàn),缺血再灌注后皮層和海馬腦組織均有明顯的的損傷和凋亡。與WT組相比TIPE2-/-小鼠組損傷更為嚴(yán)重,4-PBA預(yù)處理組可以明顯改善TIPE2缺失引起的損傷。CBA結(jié)果顯示,與WT小鼠組相比TIPE2-/-小鼠組的炎癥因子表達(dá)明顯升高,4-PBA預(yù)處理組的炎癥因子表達(dá)與模型組相比均有一定程度的降低。Westem blot結(jié)果也顯示,與WT小鼠組相比,TIPE2-/-組中Bip及下游信號(hào)通路PERK及IRE1的磷酸化水平均顯著升高,4-PBA預(yù)處理后PERK以及IRE1的磷酸化水平與模型組相比均有一定程度的降低。3.ER Stress促進(jìn)腦缺血再灌注損傷的機(jī)制3.1體內(nèi)外結(jié)果提示ER Stress影響NLRP3的表達(dá):小鼠腹腔注射ER Stress抑制劑4-PBA預(yù)處理后建立MCAO局灶性缺血再灌注模型,缺血2h再灌注24h,Western blot結(jié)果顯示與假手術(shù)組相比,缺血再灌注后Bip以及NLRP3的蛋白表達(dá)水平顯著性升高,ERstress抑制劑4-PBA可以抑制Bip及NLRP3的表達(dá)。體外結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證ER Stress負(fù)性調(diào)控NLRP3的表達(dá):抑制BV-2細(xì)胞中的TIPE2后加入4-PBA處理12h,Western blot結(jié)果顯示在OGD再灌注后Bip以及NLRP3表達(dá)升高,加入ER-stress抑制劑4-PBA抑制Bip及NLRP3的表達(dá)。體內(nèi)外結(jié)果提示ER Stress促炎作用與調(diào)控NLRP3的表達(dá)密切相關(guān)。3.2在BV2細(xì)胞中,過(guò)表達(dá)TIPE2,Western blot及免疫熒光結(jié)果顯示TIPE2可以明顯抑制NLRP3的表達(dá);OGD后可觀(guān)察到TIPE2的表達(dá)降低,NLRP3表達(dá)升高;過(guò)表達(dá)TIPE2質(zhì)�？梢砸种朴蒓GD引起的NLRP3表達(dá)的升高,且TIPE2與NLRP3共定位于細(xì)胞漿內(nèi)。結(jié)論:1.TIPE2可以通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)控腦缺血再灌注炎癥反應(yīng)。2.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以部分通過(guò)調(diào)控NLRP3促進(jìn)腦缺血再灌注炎癥。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R743.3

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10 鄧世芳;蔣紅玉;張思為;曹平;;芪棱湯對(duì)大鼠腦缺血再灌注后熱休克蛋白70的影響[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)血栓病分會(huì)第四次學(xué)術(shù)研討會(huì)暨廣東省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)血栓病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)首屆學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2010年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前3條

1 衣曉峰;哈醫(yī)大揭示靜麻對(duì)腦缺血再灌注損傷后的保護(hù)機(jī)理[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2007年

2 ;抗呆I號(hào)對(duì)受損神經(jīng)組織有保護(hù)和修復(fù)作用[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2005年

3 羅薇;中藥治療VD實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2004年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 楊敏;頭針對(duì)腦缺血再灌注大鼠腦組織血管新生影響的相關(guān)機(jī)制研究[D];湖北中醫(yī)藥大學(xué);2015年

2 徐露;貝沙羅汀對(duì)腦缺血再灌注大鼠血腦屏障的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

3 朱進(jìn);Glycogen synthase kinase 3β在大鼠腦缺血再灌注損傷過(guò)程中的作用及機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2016年

4 羅純;基于gp130/STAT3信號(hào)通路探討IL-27對(duì)腦缺血再灌注損傷保護(hù)機(jī)制的研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2017年

5 沙瑩;粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)腦缺血再灌注大鼠的治療及其作用機(jī)制的研究[D];吉林大學(xué);2010年

6 瞿濤;電針對(duì)腦缺血再灌注大鼠腦內(nèi)血管新生影響的研究[D];湖北中醫(yī)學(xué)院;2009年

7 張莉;針刺對(duì)大鼠腦缺血再灌注后線(xiàn)粒體損傷相關(guān)因素影響的研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2004年

8 李強(qiáng);雷帕霉素對(duì)腦缺血再灌注后線(xiàn)粒體損傷的影響[D];上海交通大學(xué);2014年

9 宋銳鋒;中藥抗呆Ⅰ號(hào)對(duì)腦缺血再灌注星形膠質(zhì)細(xì)胞因子的影響[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2002年

10 鄭一;大鼠腦缺血再灌注后遲發(fā)性神經(jīng)元死亡的藥物干預(yù)研究[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 崔曉雅;參芎化瘀膠囊預(yù)處理對(duì)腦缺血再灌注大鼠一氧化氮合酶亞型表達(dá)的影響[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

2 孫美玲;腦缺血再灌注中TIGAR蛋白調(diào)控的分子機(jī)制[D];蘇州大學(xué);2015年

3 高賽紅;高血脂對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷后p38和MMP-9表達(dá)的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

4 沙鵬;mTOR對(duì)腦缺血后適應(yīng)改善認(rèn)知功能作用的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

5 馬建鵬;康腦液對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)血管因子、MMP-9、ERK1/2表達(dá)的影響[D];河北北方學(xué)院;2015年

6 江濤;電針通過(guò)神經(jīng)元α7nAChR調(diào)控炎癥小體減輕腦缺血后神經(jīng)炎癥的作用及其機(jī)制[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

7 鄧華江;環(huán)孢菌素A對(duì)腦缺血再灌注后血腦屏障的影響[D];四川醫(yī)科大學(xué);2015年

8 曹丹丹;硫化氫對(duì)腦缺血再灌注后炎癥的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2014年

9 揭平輝;激活TRPV4受體對(duì)海馬神經(jīng)元存活的作用及其分子機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2015年

10 孫李晴;大鼠腦缺血再灌注后Cathepsin L與細(xì)胞自噬的相關(guān)性研究[D];南華大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1702806