本文關(guān)鍵詞：吡咯并三嗪酮類PARP-1抑制劑的設(shè)計、合成及生物活性　出處：《南京中醫(yī)藥大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

  更多相關(guān)文章： PARP-1 AZD2281 抗腫瘤活性 吡咯并三嗪酮

【摘要】：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerases,PARPs)是真核生物細(xì)胞中存在的一種核酶,主要參與DNA修復(fù)過程并維持基因組的穩(wěn)定性�，F(xiàn)有PARP-1抑制劑大多以酶天然底物NAD+的煙酰胺部分為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)進(jìn)行設(shè)計,其結(jié)構(gòu)差異較大。我們基于靶標(biāo)和底物的結(jié)合特征進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)PARP-1抑制劑的共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是具有關(guān)鍵酰胺基團(tuán)和剛性平面結(jié)構(gòu),這些關(guān)鍵特征是活性PARP-1抑制劑與蛋白結(jié)合的基礎(chǔ)。此外,活性位點(diǎn)內(nèi)部還存在一個大的疏水口袋,可允許PARP-1抑制劑側(cè)鏈引入不同的基團(tuán)以增加抑制活性及其他理化性質(zhì),此結(jié)構(gòu)特點(diǎn)給了 PARP-1抑制劑非常大的改造空間。本文以進(jìn)展最快、研究最多的Olaparib為模板,在保持酰胺構(gòu)象和母核平面結(jié)構(gòu)這些關(guān)鍵特征的基礎(chǔ)上,設(shè)計了一類結(jié)構(gòu)新型PARP-1抑制劑,吡咯并三嗪酮類PARP-1抑制劑;考慮到活性位點(diǎn)內(nèi)部的大疏水口袋可容納基團(tuán)的多樣性,在母核的基礎(chǔ)上連接不同的側(cè)鏈以考查其對活性的影響。同時本文采用分子對接技術(shù),通過分析化合物與PARP-1之間的相互作用,驗(yàn)證化合物設(shè)計的合理性、確保所設(shè)計目標(biāo)化合物與PARP-1蛋白之間能夠較好結(jié)合。吡咯并三嗪酮類衍生物的合成主要分成3步;首先,在Cu+催化下,吡咯,炔和對甲苯磺酰疊氮進(jìn)行3分子的偶聯(lián)反應(yīng);之后,在強(qiáng)堿性條件下與肼基甲酸乙酯成環(huán)并將腈基水解成羧基;最后,與哌嗪環(huán)脫水縮合得到了目標(biāo)化合物。以O(shè)laparib為對照藥,對所合成的吡咯并三嗪酮類衍生物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性研究,結(jié)果顯示:化合物1-34、1-35、1-38和1-39顯示出強(qiáng)抗腫瘤活性(IC50值分別是39.1nM、69.3nM、30.5nM和31.3nM),其構(gòu)效關(guān)系表明:1.結(jié)構(gòu)中吡咯環(huán)引入C1原子能顯著提高化合物活性,且吡咯環(huán)二氯取代化合物活性略優(yōu)于一氯取代化合物。2.哌嗪末端連接環(huán)丁基甲�；铜h(huán)戊基甲�；鶗r化合物活性最優(yōu)。3.結(jié)構(gòu)中芐基對位引入F原子不能顯著增加化合物活性;應(yīng)用Alarm blue法對1-32、1-34、1-35、1-38和1-39進(jìn)行了正常細(xì)胞毒性測試。結(jié)果顯示1-32,1-34和1-35對正常細(xì)胞毒性很弱(IC50值分別為5303nM,3121nM,6025nM)。1-34和1-35顯示出強(qiáng)抗腫瘤活性和弱的細(xì)胞毒性,可以作為PARP-1抑制劑的候選化合物進(jìn)行更加深入的研究。
【學(xué)位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R914;R96

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本文編號：1321016