本文關(guān)鍵詞：鉑類抗腫瘤配合物在核與線粒體DNA途徑中的分子作用機理研究　出處：《南京大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

  更多相關(guān)文章： 鉑類抗癌藥 DNA識別蛋白 線粒體 線粒體DNA 磷酸化蛋白組學(xué) 實時熒光PCR

【摘要】：癌癥作為目前最為致命的疾病之一,一直受到科研工作者的廣泛關(guān)注。鉑類抗癌藥物作為化療的重要手段被廣泛應(yīng)用于癌癥的治療中,其中順鉑作為第一個被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性的鉑類藥物一直是研究者的熱點。一般認為順鉑進入細胞后能夠與核酸的嘌呤堿基結(jié)合造成DNA損傷,從而引起細胞的凋亡。但是順鉑及其類似物在治療的過程中也暴露出一些不足,如對正常細胞的毒副作用以及耐藥性等等,這些不足都很大程度的限制了鉑類藥物的應(yīng)用與發(fā)展。為了解決順鉑的這些問題,本論文做了兩個方面的工作,分別從細胞核途徑和線粒體途徑研究鉑類抗腫瘤藥物的作用機理。首先癌細胞對順鉑產(chǎn)生的耐藥性主要是由于細胞核內(nèi)的DNA修復(fù)蛋白引起的,為了理解DNA修復(fù)蛋白在順鉑處理過程中扮演的角色,我們利用特別的Pt-DNA加合物探針將特異性結(jié)合鉑損傷位點的蛋白提取出來進行蛋白質(zhì)組學(xué)的研究,分析鑒定了 5000-6000個磷酸化位點,每個樣本涉及約400個蛋白質(zhì),并對這些蛋白做了基因本體(GO)分析和差異表達分析。對于順鉑交聯(lián)加合物來說,涉及的蛋白磷酸化上調(diào)多于下調(diào),而對奧沙利鉑來說則相反,同時1,3交聯(lián)加合物涉及的蛋白磷酸化相比1,2交聯(lián)加合物來說較少,這可能是1,3交聯(lián)加合物的DNA損傷更不容易被修復(fù)的原因之一。另外,為了規(guī)避細胞核內(nèi)修復(fù)蛋白引起的耐藥性,越來越多的新型鉑類抗癌配合物被合成,MTPC作為一種結(jié)構(gòu)不同于順鉑及其類似物的三核鉑,能夠有效引起癌細胞A549的死亡但是對正常細胞HK-2的毒性很小,利用實時熒光PCR和原位雜交實驗我們發(fā)現(xiàn)相比于順鉑,MTPC能夠引起更多的線粒體DNA損傷同時有效抑制線粒體相關(guān)蛋白的表達,從而破壞細胞的氧化磷酸化以及糖酵解過程,對線粒體的增殖也起到了一定的抑制作用,最終引起細胞的死亡。另外體外的模擬實驗也證實了 MTPC與環(huán)狀DNA的反應(yīng)比順鉑更容易進行。
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R96;O641.4

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本文編號：1320007