本文關(guān)鍵詞：化學(xué)酶法合成腫瘤相關(guān)糖抗原N3 minor八糖　出處：《山東大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：腫瘤細胞表面會過度表達一些特殊的糖鏈結(jié)構(gòu),這些糖鏈結(jié)構(gòu)被稱之為"腫瘤相關(guān)糖抗原"(tumor-associated carbohydrate antigens,TACAs)。TACAs 是腫瘤細胞表面重要的分子標記物,因此獲得結(jié)構(gòu)均一、確定的糖抗原,用于研究其生物學(xué)活性、研發(fā)抗腫瘤疫苗進而治療癌癥,有著非常重要的意義。在 TACAs 中,Lewis 抗原占多數(shù)。例如 Lewis x(Le~x)、Lewis a(Le~a)、Lewis y(Le~y)、sialyl Lewis x(SLe~x)、N3 等。N3 抗原是一對來自于人乳同時在許多腫瘤細胞表面過度表達的同分異構(gòu)體,包括N3 major抗原{Galβ1→4(Fucα1→3)GlcNAcβ1→6[Galβ1→3(Fuccα1-→4)GlcNAcβ1→3]Galβ1→4Gl c}和 N3 minor 抗原{Galβ1→4(Fuccα1→3)GlcNAcβ1→6[Galβ1→4(Fucα1→3)GlcNAcβ1→3]Galββ→4Glc},因其含有多個 Lex[Galβ1→4(Fucα1→3)GlcNAc]結(jié)構(gòu)而備受關(guān)注。近來有報道將N3抗原用作胃腸道腫瘤的探針,可以有效地診斷早期胃腸道癌癥,這一發(fā)現(xiàn)也促進了 N3抗原用于抗腫瘤疫苗的研究。對于N3抗腫瘤疫苗的設(shè)計,首要的任務(wù)是獲得N3抗原。然而,從人體中,以提取的方式獲得結(jié)構(gòu)均一且確定的N3抗原是非常困難的,這也大大限制其活性研究。近20年來,全化學(xué)合成和化學(xué)酶法合成策略相繼被應(yīng)用到N3抗原的合成中。然而,由于糖環(huán)上有多個裸露羥基,為保證其區(qū)域選擇性,全化學(xué)合成策略往往需要繁瑣的保護、去保護操作和分離純化過程,導(dǎo)致反應(yīng)總收率較低。相對于化學(xué)合成策略,化學(xué)酶法合成策略結(jié)合了化學(xué)合成的靈活性和酶法合成的高效性、高立體選擇性和高區(qū)域選擇性,能快速、高效地合成N3抗原。因此,我們選擇化學(xué)酶法合成策略用于N3 minor抗原的高效合成。值得一提的是,在N3 minor抗原的合成過程中,我們在其還原端引入適當(dāng)?shù)倪B接臂,可用于進一步的活性評價和抗腫瘤疫苗的研發(fā)。本論文取得的主要成果包括以下幾個方面的工作:(1)以還原端連有丙基疊氮的乳糖苷為起始反應(yīng)物,經(jīng)過五步便捷的化學(xué)操作高效地合成3',6'位羥基裸露的乳糖苷受體。(2)通過乙�；腉lcNHTFA的三氯乙酰亞胺酯給體與3',6'位羥基裸露的乳糖苷受體的糖苷化反應(yīng)完成全保護四糖的組裝,再經(jīng)過脫保護操作得到N3 minor抗原的核心四糖。(3)以核心四糖為酶法糖鏈延伸的底物,首先通過由β1-4-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶催化的糖苷化對其進行半乳糖基化修飾,再通過由α1-3-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶催化的糖苷化對其進行巖藻糖基化修飾,最終完成還原端連有丙基疊氮的N3 minor抗原的高效合成。本論文的創(chuàng)新點主要包括:首次通過化學(xué)酶法合成策略實現(xiàn)了還原端連有丙基疊氮的N3 minor抗原的制備級的合成。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R945

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本文編號：1309078