本文關(guān)鍵詞：SLC24A4基因多態(tài)性與北方漢族人群遲發(fā)型阿爾茨海默病的相關(guān)性研究

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【摘要】：背景:阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一種緩慢進(jìn)展性的復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,是導(dǎo)致老年人群癡呆的重要原因。其臨床表現(xiàn)為進(jìn)展性情景記憶功能下降、廣泛的智能減退、認(rèn)知功能障礙、語言障礙、以及人格及行為改變等神經(jīng)精神癥狀,伴有計算、判斷、推理及定向能力的進(jìn)行性下降,嚴(yán)重影響AD病人的職業(yè)工作、生活起居與社會交往能力。AD的典型病理變化包括神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)、細(xì)胞外老年斑(senile plaques,SP)及神經(jīng)元、突觸的喪失和膠質(zhì)細(xì)胞增生。AD的主要病理類型是遲發(fā)型AD(Late-onset Alzheimer's disease,LOAD),是由遺傳和環(huán)境雙重因素共同作用的復(fù)雜疾病。載脂蛋白E(APOE)基因是當(dāng)前唯一被證實的LOAD的風(fēng)險基因;然而,APOE突變位點能解釋的LOAD風(fēng)險不到50%,這說明了更多的AD風(fēng)險基因有待我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)研究。相關(guān)研究表明鈉/鉀/鈣交換因子4(solute carrier family 24 member 4,SLC24A4)基因在大腦神經(jīng)元中的表達(dá)水平明顯高于其他組織細(xì)胞中的,此外SLC24A4基因參與神經(jīng)元損傷修護(hù)和正常神經(jīng)元模式發(fā)展,抑制神經(jīng)元內(nèi)炎癥介質(zhì)的表達(dá)。最近的幾項大樣本的全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies,GWAS)發(fā)現(xiàn)SLC24A4基因 rs 10498633 位點的多態(tài)性與高加索人群中LOAD的易感性有顯著相關(guān)性。目的:本研究旨在探討在中國北方漢族人群中,SLC24A4基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)是否與 LOAD 的易感性相關(guān)。方法:采用大樣本的病例-對照研究方法,選取病例組992例LOAD患者和對照組1358例年齡、性別方面相匹配的健康人(均為中國北方漢族人群)作為研究對象。應(yīng)用改進(jìn)的多重高溫連接酶檢測反應(yīng)(improved multiplex ligase detection reaction,iMLDR)技術(shù),對載脂蛋白 E(APOE)基因和SLC24A 基因的 rs10498633.位點進(jìn)行基因型分型。采用卡方檢驗方法分析對照組與病例組在基因型和等位基因方面的差異性,并根據(jù)APOEε4攜帶狀態(tài)分層分析。然后再校正年齡、性別等混雜因素后,進(jìn)行Logistic回歸分析rs10498633位點與LOAD的相關(guān)性,結(jié)果用 95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)、比值比(odds ratio,OR)及 P值來表達(dá)。由于納入樣本數(shù)以及種族的遺傳背景差異性等問題會影響結(jié)論的準(zhǔn)確性,我們進(jìn)一步對當(dāng)前發(fā)表的所有相關(guān)研究進(jìn)行了薈萃(Meta)分析(共納入28380例LOAD病例和52388例健康對照)。結(jié)果:數(shù)據(jù)顯示,在我國北方漢族人群中,SLC24A4基因rs10498633位點的多態(tài)性與LOAD發(fā)病風(fēng)險之間無相關(guān)性(基因型:P=0.445;等位基因型:OR=0.906,95%可信區(qū)間=0.755-1.087,P=0.287)。在總的樣本中,顯性模型情況下rs10498633的等位基因(T)與北方漢族人群LOAD發(fā)病風(fēng)險之間的亦無相關(guān)性(OR=0.903,95%可信區(qū)間:0.738-1.104,P=0.32)。然后,我們進(jìn)一步將樣本按APOEε4分層后探討是否APOEε4可以影響rs10498633位點與LOAD發(fā)病風(fēng)險之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示無論APOEε4攜帶與否在LOAD病例組和健康對照組之間基因型的分布有統(tǒng)計學(xué)差異(ε4+:P值= 0.029,ε4-:P值= 0.023)。但在調(diào)節(jié)了年齡和性別的混雜因素后,不管是APOEε4攜帶或者非攜帶的情況下rs10498633與LOAD發(fā)病風(fēng)險之間的都無相關(guān)性(ε4+:P值=0.242,ε4-P值=0.077)。然而,Meta分析結(jié)果顯示,在總的人群中rs10498633與LOAD發(fā)病風(fēng)險之間存在明顯相關(guān)性(OR=0.79,95%CI=0.75-0.84)。結(jié)論:本研究發(fā)現(xiàn),SLC24A4基因rs10498633可能在北方漢族人群的LOAD發(fā)病風(fēng)險中不起主要作用。但是我們通過meta分析發(fā)現(xiàn)在總的人群中rs10498633位點的最小等位基因T對LOAD的發(fā)病風(fēng)險是保護(hù)性作用。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R749.16

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本文編號：1292192