本文關鍵詞：心血管疾病及中藥治療的系統(tǒng)藥理學研究

  更多相關文章： 系統(tǒng)藥理學 心血管疾病 藥物組合 中藥

【摘要】：系統(tǒng)藥理學作為后基因組時代興起的一門結(jié)合現(xiàn)代藥理學及系統(tǒng)生物學等多學科的交叉學科,它的出現(xiàn)為復雜疾病機制研究、藥物治療機制研究及新藥開發(fā)提供了一個新的契機。心血管疾病(CVD)是一種全身性系統(tǒng)疾病,涉及大量的基因、蛋白、通路、細胞、組織間復雜的多尺度相互作用。為了從系統(tǒng)水平研究心血管疾病的發(fā)病機制、藥物作用方式,發(fā)現(xiàn)新靶標,進一步開發(fā)針對心血管疾病的多靶標藥物──藥物組合以及中藥復方,本研究構(gòu)建了一套整合系統(tǒng)生物學、網(wǎng)絡藥理學、生物信息學、藥代動力學、分子藥理學的評估和預測系統(tǒng)藥理學模型,隨后將模型用在心血管疾病的系統(tǒng)生物學和藥理學機制研究、多靶標藥物開發(fā)評價中。主要研究內(nèi)容包括三個部分:一、從系統(tǒng)水平上理解心血管疾病發(fā)病機理以及藥物作用方式,通過大規(guī)模整合多源心血管疾病相關數(shù)據(jù),構(gòu)建了藥物-靶標、藥物-疾病、基因-疾病、靶標-基因和疾病-疾病等多重相互作用網(wǎng)絡,開展大規(guī)模網(wǎng)絡互作分析,研究心血管系統(tǒng)生物學和藥理學。主要包括:(1)基于藥物-靶標網(wǎng)絡評估心血管藥物多靶標效應;(2)基于靶標-基因網(wǎng)絡揭示心血管藥物靶標和疾病基因的關系;(3)基于疾病-疾病和疾病模塊網(wǎng)絡探究不同心血管疾病亞型之間的遺傳及分子水平聯(lián)系。并構(gòu)建了在線心血管疾病系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫CVDSP(http://sm.nwsuaf.edu.cn/lsp/cvdsp.php)。二、提出一個系統(tǒng)藥理學新框架和技術,即概率系綜法(PEA:Probability Ensemble Approach)用于開展大規(guī)模藥物組合預測研究。該模型能夠預測未知藥物組合產(chǎn)生功效或者副作用的傾向性。研究表明PEA模型在預測有效藥物組合方面具有高度特異性和敏感性(AUC=0.90)。大批量細胞學藥物組合實驗進一步驗證了模型的準確性(準確度=75%)。在完成藥物組合大規(guī)模預測方法研究之后,構(gòu)建了在線藥物組合數(shù)據(jù)庫PreDC(http://sm.nwsuaf.edu.cn/lsp/predc.php),該數(shù)據(jù)庫包含1571個已知有效藥物組合、3269個PEA模型預測的最優(yōu)藥物組合以及相應藥物的副作用和治療適應癥信息。三、首次開發(fā)了一個基于系統(tǒng)藥理學策略的中藥復方開發(fā)技術。包括:(1)挖掘待研究疾病的分子藥理學、治療等信息;(2)獲取疾病相關靶標并用于反向篩選草藥有效成分,結(jié)合網(wǎng)絡和系統(tǒng)分析預測新復方;(3)實驗驗證新復方。該方法成功構(gòu)建了治療心血管疾病的中藥新復方。本研究為心血管疾病機制及藥物組合治療研究提供了一個新的研究框架,為復雜疾病的藥物開發(fā)、靶標挖掘等提供了一個新的,從系統(tǒng)水平出發(fā)的研究思路,尤其是為中藥物質(zhì)基礎及其治療疾病作用機制研究方面提供了模型基礎和新思路。
【關鍵詞】：系統(tǒng)藥理學 心血管疾病 藥物組合 中藥
【學位授予單位】：西北農(nóng)林科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R259;Q811.4
【目錄】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-13
• 第一章 緒論13-28
• 1.1 引言13-14
• 1.2 系統(tǒng)藥理學定義14
• 1.3 系統(tǒng)藥理學研究模型和方法14-25
• 1.3.1 ADME14-18
• 1.3.2 靶標識別18
• 1.3.3 網(wǎng)絡藥理學18-25
• 1.4 系統(tǒng)藥理學的應用25-27
• 1.4.1 中藥系統(tǒng)藥理學25-26
• 1.4.2 復雜疾病病理機制研究26
• 1.4.3 藥物組合開發(fā)26-27
• 1.5 本論文研究內(nèi)容27-28
• 第二章 心血管疾病-基因-蛋白-藥物互作系統(tǒng)藥理學分析28-60
• 2.1 引言28-30
• 2.2 材料與方法30-33
• 2.2.1 心血管藥物和相關治療靶標的整合30-31
• 2.2.2 表型及表型相關基因的整合31
• 2.2.3 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)整理31
• 2.2.4 疾病模塊網(wǎng)絡構(gòu)建31-32
• 2.2.5 不同疾病間分子相互作用的評估32
• 2.2.6 網(wǎng)絡拓撲學性質(zhì)32
• 2.2.7 心血管靶標和基因功能相似性計算32
• 2.2.8 數(shù)據(jù)庫構(gòu)建32
• 2.2.9 統(tǒng)計分析32-33
• 2.3 結(jié)果33-57
• 2.3.1 心血管藥物和治療靶標的分類33-34
• 2.3.2 第一層藥物-靶標網(wǎng)絡34-35
• 2.3.3 定量研究心血管藥物和靶標的多向藥理學35-38
• 2.3.4 第二層藥物-靶標網(wǎng)絡38-40
• 2.3.5 第三層藥物-靶標網(wǎng)絡40-42
• 2.3.6 心血管藥物-適應癥關聯(lián)分析42-44
• 2.3.7 探索心血管靶標和心血管基因之間的相互作用44-50
• 2.3.8 探索心血管疾病之間的關系50-55
• 2.3.9 識別心血管疾病分子相互作用55-57
• 2.4 討論57-59
• 2.5 結(jié)論59-60
• 第三章 基于系統(tǒng)藥理學的心血管疾病藥物新組合研究60-78
• 3.1 引言60-61
• 3.2 設計思路和研究內(nèi)容61-68
• 3.2.1 計算61-66
• 3.2.1.1 藥物 藥物相似性分析62-63
• 3.2.1.2 藥物對特征63-64
• 3.2.1.3 集成特征的貝葉斯網(wǎng)絡64-65
• 3.2.1.4 原始值和P值65-66
• 3.2.1.5 交叉驗證66
• 3.2.2 實驗驗證66-67
• 3.2.3 材料67-68
• 3.3 研究結(jié)果68-75
• 3.3.1 數(shù)據(jù)集構(gòu)建和評價68
• 3.3.2 性能評價68-70
• 3.3.3 綜合分析藥物組合的副作用和有效作用70-71
• 3.3.4 疾病分布分析71
• 3.3.5 文獻數(shù)據(jù)驗證71-73
• 3.3.6 藥物組合與疾病的關系73-74
• 3.3.7 實驗驗證74-75
• 3.4 討論及結(jié)論75-78
• 第四章 基于系統(tǒng)藥理學的心血管疾病中藥復方開發(fā)78-101
• 4.1 引言78-79
• 4.2 材料與方法79-83
• 4.2.1 研究方案79-80
• 4.2.2 構(gòu)建心血管疾病相關的藥物-靶標網(wǎng)絡80-81
• 4.2.3 中藥數(shù)據(jù)庫構(gòu)建及成藥性評估81
• 4.2.3.1 數(shù)據(jù)庫構(gòu)建81
• 4.2.3.2 口服利用度81
• 4.2.3.3 谷本相似性81
• 4.2.4 反向打靶81
• 4.2.5 網(wǎng)絡構(gòu)建和新藥篩選81
• 4.2.6 實驗驗證81-83
• 4.2.6.1 DSH提取液的制備82
• 4.2.6.2 HPLC分析82
• 4.2.6.3 動物模型82-83
• 4.2.6.4 RT-PCR分析83
• 4.2.6.5 統(tǒng)計分析83
• 4.3 研究結(jié)果83-101
• 4.3.1 心血管相關的藥物靶標網(wǎng)絡84-86
• 4.3.2 中藥中的藥理學活性成分86
• 4.3.3 反向打靶技術86-87
• 4.3.4 物理化學性質(zhì)分析87-89
• 4.3.5 中藥組合的優(yōu)化89-90
• 4.3.6 DSH組合90-93
• 4.3.7 實驗驗證93-97
• 4.3.8 討論及結(jié)論97-101
• 4.3.8.1 克服藥物開發(fā)的困難97-98
• 4.3.8.2 解決藥物復雜性問題98-99
• 4.3.8.3 發(fā)現(xiàn)藥物組合的捷徑99-101
• 第五章 心血管疾病數(shù)據(jù)庫構(gòu)建與分析101-116
• 5.1 心血管病系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫101-109
• 5.1.1 CVDSP數(shù)據(jù)庫的構(gòu)成101-109
• 5.2 藥物組合預測和分析數(shù)據(jù)庫109-116
• 5.2.1 數(shù)據(jù)庫參數(shù)信息110-111
• 5.2.2 檢索指導111-116
• 第六章 結(jié)論與展望116-118
• 6.1 結(jié)論116-117
• 6.2 展望117-118
• 參考文獻118-132
• 附錄132-140
• 附錄1132-135
• 附錄2135-136
• 附錄3136-137
• 附錄4137-139
• 附錄5139-140
• 縮略詞140-143
• 致謝143-144
• 作者簡介144

【相似文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 ;吃紅肉易引發(fā)心血管疾病[J];發(fā)明與創(chuàng)新(綜合科技);2013年05期

2 張長青;約普·皮克;;心血管疾病預防新視角[J];世界科學;2013年03期

3 劉寶祥;高校教師腦、心血管疾病的分析與對策[J];東北師大學報(自然科學版);1994年03期

4 益民;;右側(cè)睡覺可預防心血管疾病[J];科普天地(資訊版);2009年03期

5 周道其;;美專家查明生活節(jié)奏與心血管疾病有關[J];大自然探索;1991年02期

6 孔凡真;食療預防心血管疾病[J];今日科技;2000年08期

7 彭景添;秋冬季節(jié)心血管疾病的預防[J];科技廣場;2002年11期

8 劉芳,朱傳炳,吳秀山;心血管疾病的研究及前景[J];生命科學研究;2002年S2期

9 張蜀;曹鈺;;地震與急性心血管疾病[J];重慶醫(yī)學;2009年02期

10 張志紅;;犬、貓與人類心血管疾病的特點比較[J];中國比較醫(yī)學雜志;2010年Z1期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 李玉榮;;心血管疾病發(fā)生的危險因素與預防[A];全國內(nèi)科護理學術交流暨專題講座會議、全國心臟內(nèi)、外科護理學術交流暨專題講座會議、全國第8屆糖尿病護理學術交流暨專題講座會議、全國第8屆血液凈化護理學術交流暨專題講座會議論文匯編[C];2010年

2 朱云云;潘偉民;;阻塞性睡眠呼吸暫停與心血管疾病的關系[A];2009香港-北京-杭州內(nèi)科論壇暨2009年浙江省內(nèi)科學學術年會論文匯編[C];2009年

3 曹虹;李先平;關雪;王敏;;血小板新型參數(shù)在心血管疾病中的臨床價值[A];中華醫(yī)學會第八次全國檢驗醫(yī)學學術會議暨中華醫(yī)學會檢驗分會成立30周年慶典大會資料匯編[C];2009年

4 林秋曉;劉秋瓊;陳妙芬;李衛(wèi)平;陳雅嵐;;心血管疾病與抑郁相關性研究[A];2010年廣東省藥師周大會論文集[C];2011年

5 肖冬珍;;心血管疾病急性死亡50例分析[A];2000年全國危重病急救醫(yī)學學術會議論文集[C];2000年

6 李菊花;;老年人心血管疾病的影響因素的分析[A];中國營養(yǎng)學會第五屆老年營養(yǎng)學術會議論文摘要匯編[C];2002年

7 李小鷹;王潔;何耀;范利;;老年周圍動脈硬化閉塞病患者心血管疾病的患病率[A];第七屆全國老年醫(yī)學學術會議暨海內(nèi)外華人老年醫(yī)學學術會議論文匯編[C];2004年

8 王英梅;;老年人心血管疾病猝死39例分析[A];第七屆全國老年醫(yī)學學術會議暨海內(nèi)外華人老年醫(yī)學學術會議論文匯編[C];2004年

9 王保森;張建國;;中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病初探[A];2005全國首屆壯醫(yī)藥學術會議暨全國民族醫(yī)藥經(jīng)驗交流會論文匯編[C];2005年

10 馬麗;;鋅與心血管疾病研究進展[A];山東省微量元素科學研究會第三屆學術研討會論文匯編[C];2006年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科副主任醫(yī)師 喬巖;消極情緒易致心血管疾病[N];保健時報;2014年

2 記者 吳平;心血管疾病人類主要殺手？[N];新華每日電訊;2001年

3 高原;壓力過大會顯著增加患心血管疾病風險[N];中國中醫(yī)藥報;2008年

4 記者 卞晨光;心血管疾病仍是人類死亡首要原因[N];科技日報;2008年

5 記者 蔣秀娟;中青年是心血管疾病重點預防人群[N];科技日報;2009年

6 記者 李天舒;華裔心血管疾病相對低發(fā)[N];健康報;2010年

7 劉濤;我市心血管疾病發(fā)病呈年輕化趨勢[N];太原日報;2010年

8 記者 劉海英;飛機噪音或增加患心血管疾病風險[N];科技日報;2013年

9 記者 田雅婷;我國每10秒有一人死于心血管疾病[N];光明日報;2014年

10 記者　何建昆;心血管疾病預防重于治療[N];科技日報;2006年

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 李鵬;心血管疾病及中藥治療的系統(tǒng)藥理學研究[D];西北農(nóng)林科技大學;2015年

2 陳海宇;激光成像技術診斷心血管疾病的實驗研究[D];福建醫(yī)科大學;2011年

3 周偉;心血管疾病中醫(yī)分型、治療以及外源物毒性的系統(tǒng)藥理學研究[D];西北農(nóng)林科技大學;2014年

4 劉彬;心電信號特征識別及其在心血管疾病診斷中的應用[D];吉林大學;2014年

5 楊穎;青少年心血管疾病危險因素分析和早期預警及干預研究[D];吉林大學;2012年

6 紀t煼，

本文編號：590494