發(fā)布時(shí)間：2017-05-27 01:08

  本文關(guān)鍵詞：計(jì)算機(jī)模擬淀粉樣蛋白纖維化的物理機(jī)制，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目前,幾大難以治愈的淀粉樣疾病正在嚴(yán)重影響和威脅著人類的健康,這類疾病有我們熟知的二型糖尿病、老年癡呆癥、瘋牛病等。越來越多的研究結(jié)果表明：淀粉樣蛋白/多肽(如淀粉樣β多肽(Aβ)、人體胰島淀粉樣多肽(hIAPP))形成的淀粉樣沉淀與此類疾病相關(guān)。導(dǎo)致各種疾病的不溶性淀粉樣沉淀廣泛分布在細(xì)胞器和神經(jīng)元中,雖然是由不同種類蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊堆積形成的,但沉淀具有相似的纖維結(jié)構(gòu),且其生長(zhǎng)均具有核依賴性。當(dāng)前大多數(shù)課題組的研究方向主要集中在兩方面：第一,探究淀粉樣纖維成核機(jī)制及組裝多樣性；第二,如何抑制/防止淀粉樣纖維的堆積。在電子/原子力顯微鏡或二維紅外光譜下,淀粉樣纖維通常會(huì)呈現(xiàn)出多種不同的形態(tài),表明淀粉樣纖維組裝方式具有多樣性�？扇艿闹虚g態(tài)寡聚體及前體纖維已被證明對(duì)細(xì)胞最具毒性。伸長(zhǎng)期的臨界淀粉樣核瞬間存在,且濃度較低,實(shí)驗(yàn)上很難捕捉到。在本文中,我們主要的研究對(duì)象有hIAPP20-29片段寡聚體、全長(zhǎng)hIAPP1-37寡聚體、Aβ1-42二聚體。分子動(dòng)力學(xué)模擬(Molecular Dynamics Simulation,MDS)方法以經(jīng)典物理學(xué)為理論基礎(chǔ),可以實(shí)時(shí)地模擬生物體系中各原子的微觀運(yùn)動(dòng),結(jié)合統(tǒng)計(jì)力學(xué)原理研究蛋白質(zhì)構(gòu)象及相關(guān)性質(zhì)。當(dāng)前我們可以利用很多軟件,如GROMACS.AMBER等來模擬實(shí)驗(yàn)上難以得到的微觀動(dòng)態(tài),從原子水平上解釋實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象,詳細(xì)了解分子水平的生物過程,進(jìn)而設(shè)計(jì)開發(fā)新型藥物。MD模擬的精確性依賴于力場(chǎng)。當(dāng)前廣泛使用的力場(chǎng),比如AMBER,OPLS, CHARMM,大都沒有考慮到極化性,其原子電荷是固定不變的(也即原子電荷不會(huì)隨蛋白體系改變而改變),這會(huì)給模擬結(jié)果帶來很大的誤差。針對(duì)動(dòng)力學(xué)中的這一瓶頸,我們組開發(fā)了極化蛋白質(zhì)專一性電荷(polarized protein-specific charges),簡(jiǎn)稱PPC。在本文中我們首次將PPC應(yīng)用到淀粉樣纖維的動(dòng)力學(xué)中,探究靜電極化效應(yīng)對(duì)人體胰島淀粉樣多肽hIAPP20-29片段和hIAPP1-37寡聚體動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性及組裝協(xié)同性的影響。模擬結(jié)果表明靜電極化效應(yīng)可以有效維持hIAPP寡聚體的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。此外,使用類似于可極化的方法計(jì)算相鄰p鏈之間的靜電相互作用能,我們發(fā)現(xiàn)兩個(gè)相鄰單體(1和2)之間的靜電相互作用能量在前三個(gè)寡聚體中增加的非�？�。如果我們?cè)趦蓚?cè)同時(shí)增加單體,靜電相互作用能量較單側(cè)時(shí)成倍增加,這為hIAPP寡聚體的組裝協(xié)同性提供了有力的證據(jù),也與實(shí)驗(yàn)上觀測(cè)到的淀粉樣纖維慢成核、快生長(zhǎng)現(xiàn)象相一致。hIAPP同胰島素一起從酸性分泌顆粒中分泌出來,即由約為5.5的低pH值到中性pH的細(xì)胞外環(huán)境中。糖尿病患者細(xì)胞外hIAPP的不斷積累表明pH值的變化或許可以促進(jìn)淀粉樣沉淀的形成。為了進(jìn)一步探究pH值對(duì)hIAPP原纖維生長(zhǎng)的影響機(jī)理,我們?cè)陲@式溶劑模型中運(yùn)行了全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬來研究五類hIAPP原纖維寡聚體分別在酸性和中性pH下的結(jié)構(gòu)特性。模擬結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致：酸性pH值不利于此類寡聚體的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。我們的全原子模擬揭示酸性pH值主要通過破壞氫鍵網(wǎng)絡(luò)來影響殘基His18周圍結(jié)構(gòu),氫鍵的破壞源于酸性環(huán)境下鏈間質(zhì)子化His18的相互排斥作用。此外,補(bǔ)充的粗�；M清楚顯示帶電His18殘基間的靜電排斥相互作用以兩倍的速率減緩了hIAPP二聚化過程。這表明相鄰β單體上His18附近的局部相互作用可以引發(fā)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變,也給予實(shí)驗(yàn)結(jié)果以指導(dǎo)：hIAPP原纖維的形成速率和纖維結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)強(qiáng)烈依賴于pH值。老年癡呆癥的一個(gè)明顯特點(diǎn)是大腦中存在淀粉樣沉積物/斑塊,這是由淀粉樣β蛋白堆積而成的。最近很多研究表明小分子或短肽能夠有效地抑制堆積物的形成,進(jìn)而減輕細(xì)胞毒性。然而,其抑制機(jī)理仍未被徹底揭示。本文第五章細(xì)致地探究了小分子NQtrp與Alzheimer's Aβ1-42二聚體之間的微觀相互作用。結(jié)果表明,NQtrp偏向與疏水性帶電殘基(包括MET LEU TYR ARG GLU LYS)發(fā)生相互作用。當(dāng)將NQtrp拆分為6個(gè)官能團(tuán)CO、CO'、COO-、NH、indole 和 NQ后,結(jié)合幾率矩陣圖清晰地表明各官能團(tuán)與蛋白結(jié)合幾率從高到低依次為：NQCO'COCOO-indoleNH。NQ上的芳香基團(tuán)在與蛋白相互作用時(shí)起到了重要作用。
【關(guān)鍵詞】：分子動(dòng)力學(xué)模擬 極化蛋白質(zhì)專一性電荷(PPC) 二型糖尿病 老年癡呆癥 淀粉樣蛋白 hIAPP Aβ_(1-42) 寡聚體 組裝
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：Q51
【目錄】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-13
• 插圖和附表清單13-16
• 第一章 綜述16-28
• 1.1 分子動(dòng)力學(xué)模擬的發(fā)展及缺陷16-19
• 1.2 極化(PPC)力場(chǎng)19-21
• 1.3 淀粉樣蛋白及其分子動(dòng)力學(xué)模擬21-27
• 1.4 本文結(jié)構(gòu)27-28
• 第二章 基礎(chǔ)原理及淀粉樣蛋白簡(jiǎn)介28-47
• 2.1 計(jì)算方法28-34
• 2.1.1 分子力場(chǎng)及其各作用項(xiàng)的表達(dá)式28-31
• 2.1.2 分子力場(chǎng)的發(fā)展歷史31-32
• 2.1.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬計(jì)算的基本原理32-34
• 2.2 溶劑化模型34-40
• 2.2.1 顯式溶劑模型35-36
• 2.2.2 隱式溶劑模型(PB模型和GB模型)36-40
• 2.3 淀粉樣蛋白簡(jiǎn)介40-47
• 2.3.1 人胰島淀粉樣多肽(hIAPP)41-44
• 2.3.2 淀粉樣β蛋白(Aβ)44-47
• 第三章 靜電極化效應(yīng)對(duì)人體胰島淀粉樣多肽hIAPP動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性和組裝協(xié)同性的影響47-66
• 3.1 引言47-48
• 3.2 理論基礎(chǔ)與模擬方法48-51
• 3.2.1 PPC電荷的計(jì)算及MD協(xié)議48-49
• 3.2.2 模擬用到的初始結(jié)構(gòu)及模擬軌跡細(xì)節(jié)49-51
• 3.3 體系hIAPP_(20-29)寡聚體的模擬結(jié)果和討論51-58
• 3.3.1 極化力場(chǎng)PPC對(duì)包含7個(gè)單體的β-sheet寡聚體的影響51-54
• 3.3.2 極化力場(chǎng)對(duì)其它β-sheet寡聚體的影響54-55
• 3.3.3 hIAPP_(20-29)體系中β單體的組裝協(xié)同性55-58
• 3.4 體系hIAPP_(1-37)寡聚體的模擬結(jié)果和討論58-65
• 3.4.1 hIAPP_(1-37)寡聚體的構(gòu)象變化58-59
• 3.4.2 氫鍵的極化效應(yīng)59-62
• 3.4.3 hIAPP_(1-37)寡聚體的組裝協(xié)同性62-65
• 3.5 結(jié)論65-66
• 第四章 酸性pH值抑制人胰島淀粉樣多肽的纖維化——由于組氨酸的靜電排斥作用66-81
• 4.1 引言66-67
• 4.2 研究體系和計(jì)算方法67-69
• 4.2.1 全原子動(dòng)力學(xué)模擬設(shè)置和協(xié)議67
• 4.2.2 基于結(jié)構(gòu)的粗�；Ｐ�67-68
• 4.2.3 各分析方法的理論基礎(chǔ)68-69
• 4.3 結(jié)果和討論69-79
• 4.3.1 兩種pH值對(duì)hIAPP_(1-37)寡聚體的影響69-71
• 4.3.2 兩種pH值對(duì)18號(hào)His殘基的影響71-73
• 4.3.3 兩種pH值下His18周圍的局部結(jié)構(gòu)73-78
• 4.3.4 使用粗�；Ｐ瓦M(jìn)行折疊探究78-79
• 4.4 結(jié)論79-81
• 第五章 從細(xì)節(jié)處探究NQtrp與Alzheimer's Aβ_(1-42)二聚體之間的微觀相互作用81-90
• 5.1 引言81-82
• 5.2 初始結(jié)構(gòu)和REMD模擬方法82-83
• 5.2.1 初始結(jié)構(gòu)和模擬細(xì)節(jié)82-83
• 5.2.2 分析方法83
• 5.3 結(jié)果與討論83-89
• 5.3.1 模擬結(jié)果的收斂性評(píng)估83-84
• 5.3.2 NQtrp對(duì)Aβ_(1-42)二聚體構(gòu)象影響84-86
• 5.3.3 NQtrp與Aβ_(1-42)二聚體各殘基的結(jié)合幾率86-87
• 5.3.4 NQtrp上的個(gè)官能團(tuán)與Aβ_(1-42)二聚體各殘基的結(jié)合幾率87-88
• 5.3.5 系統(tǒng)的自由能圖景分析88-89
• 5.4 結(jié)論89-90
• 第六章 創(chuàng)新之處與總結(jié)展望90-93
• 6.1 本論文的意義和創(chuàng)新之處90-92
• 6.1.1 探究極化效應(yīng)對(duì)hIAPP動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性和組裝協(xié)同性的影響90-91
• 6.1.2 從原子水平揭示pH值抑制hIAPP堆積的物理機(jī)制91
• 6.1.3 探究小分子NQtrp與Aβ_(1-42)的相互作用機(jī)制91-92
• 6.2 未來與展望92-93
• 參考文獻(xiàn)93-129
• 博士期間發(fā)表論文129-130
• 致謝130-13

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