本文關(guān)鍵詞：細胞命運選擇的動態(tài)建模與分析，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：細胞是構(gòu)成生物體的基本單元,是連接生物體宏觀的生命活動和微觀分子間相互作用的橋梁。它的命運選擇幾乎伴隨整個生命過程,是生物體生長、發(fā)育、疾病和消亡的基礎(chǔ)。細胞命運選擇是細胞內(nèi)的生物分子網(wǎng)絡(luò)與細胞外部環(huán)境相互作用和相互平衡的結(jié)果。隨著生物分子網(wǎng)絡(luò)的大量涌現(xiàn),人們越來越清楚的意識到細胞命運選擇是一個極其復(fù)雜的過程,單從基因水平上進行研究難以對細胞的行為進行解釋和預(yù)測,人們迫切需要一種新的工具來從系統(tǒng)的層面上分析復(fù)雜的生物分子網(wǎng)絡(luò)是如何運作的。近年來,生物分子網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)建模成為系統(tǒng)生物學(xué)研究的重要內(nèi)容之一,并且被認(rèn)為是研究細胞命運選擇比較理想的方法之一。本文基于動態(tài)建模理論,針對當(dāng)前細胞命運選擇調(diào)控機制研究所要解決的關(guān)鍵問題,通過構(gòu)建幾個非線性動力學(xué)模型并對其進行分析來研究細胞命運選擇過程。我們以從描述細胞分化的形式,到闡述控制分化的過程,再到探索分化信號的本質(zhì)這樣一套思路進行研究,從整體和系統(tǒng)層面上詮釋了決定細胞命運選擇的內(nèi)因和外因。本文的工作主要集中在以下三個部分：(1)基于動力學(xué)分岔理論研究細胞命運選擇機制。提出了基于經(jīng)典兩轉(zhuǎn)錄因子的改進模型,并運用動力學(xué)中穩(wěn)態(tài)和分支理論對系統(tǒng)穩(wěn)定性和分岔行為進行分析。通過打破系統(tǒng)對稱性并考慮有無泄漏表達的影響,發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)可以產(chǎn)生多種類型的分支,如不完美hopf分岔。研究顯示,當(dāng)系統(tǒng)具有對稱性時,前體細胞向兩個不同方向子代細胞分化的幾率是相等的；當(dāng)系統(tǒng)的對稱性被打破時,前體細胞就會在啟動分化程序之前預(yù)先做出命運決策；而完全打破系統(tǒng)對稱性后,細胞的多潛能性則消失。利用改進的模型能夠很好地從整體上解釋干細胞逐級分化的命運選擇過程,同時揭示了細胞在分化過程中分化潛能逐漸變小的機制。(2)Hesl與miR-9的組合調(diào)控對神經(jīng)干細胞命運選擇的影響。在己有Hesl振子的基礎(chǔ)上引入了miR-9,使它們形成雙負(fù)反饋回路。通過觀察Hesl在不同參數(shù)影響下的動態(tài)變化,研究miR-9對Hesl的調(diào)控作用,并與生物實驗結(jié)果進行對比。研究顯示,一定水平的miR-9對維持穩(wěn)定的Hesl振動具有重要作用,miR-9高表達和低表達都會減弱Hesl的振動。除此之外,還考慮了多參數(shù)組合擾動對系統(tǒng)動力學(xué)的影響,分析對系統(tǒng)具有重要影響的參數(shù)之間如何組合調(diào)控來共同影響系統(tǒng)的狀態(tài),從而控制細胞的命運。并且,在研究中對各個負(fù)反饋分別進行敲除以闡述各自發(fā)揮的作用。本章研究從理論上揭示了Hesl振動產(chǎn)生、維持和終止的機制,體現(xiàn)各因素在細胞命運選擇過程中的協(xié)同作用,從而為神經(jīng)分化的研究提供更多的信息。(3)Hesl在神經(jīng)前體細胞中處于振動狀態(tài)的原因及生物學(xué)意義。以Hesl為核心,構(gòu)建了包含BM88的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),通過將振動狀態(tài)與穩(wěn)定狀態(tài)下Hesl對BM88的影響相對比,闡述不同Hesl信號對BM88的調(diào)控作用。本研究還進一步分析了Hesl對BM88的不同抑制強度所產(chǎn)生的影響。并由此模型進行推廣,歸納出一個具有普適性的模型。結(jié)果顯示,振動狀態(tài)的Hesl可以使BM88的表達維持在適中水平,并使細胞在增殖過程中不受外界和內(nèi)在因素的影響。當(dāng)收到分化信號時,細胞表現(xiàn)的更為活躍,能夠快速啟動分化進程。本章研究深入揭示了引起Hesl振動的生物學(xué)根源,為在胚胎神經(jīng)前體細胞中Hesl必須維持振動狀態(tài)的現(xiàn)象做出了合理解釋,從理論上闡明了Hesl振動在參與從神經(jīng)前體細胞到神經(jīng)元分化過程中的重要作用。
【關(guān)鍵詞】：細胞命運選擇 生物分子網(wǎng)絡(luò) 非線性動力學(xué) 轉(zhuǎn)錄因子 miRNAs 周期性表達
【學(xué)位授予單位】：上海大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：Q25
【目錄】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-20
• 第一章 緒論20-46
• 1.1 細胞命運選擇簡介20-21
• 1.2 細胞命運選擇的研究內(nèi)容21-28
• 1.2.1 從分子到網(wǎng)絡(luò)22-24
• 1.2.2 從網(wǎng)絡(luò)到動力學(xué)分析24-28
• 1.3 基于動力學(xué)的細胞命運選擇研究28-41
• 1.3.1 生物分子網(wǎng)絡(luò)動態(tài)建模29-32
• 1.3.2 動力學(xué)與細胞命運選擇32-41
• 1.3.2.1 生物分子網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)32-36
• 1.3.2.2 穩(wěn)定性與分岔36-41
• 1.4 細胞命運選擇的動力學(xué)研究中存在的問題41-42
• 1.5 論文的主要研究內(nèi)容和創(chuàng)新點42-46
• 第二章 雙潛能前體細胞的命運決定動力學(xué)分析46-68
• 2.1 引言46-48
• 2.2 建模48-55
• 2.2.1 經(jīng)典兩因子模型48-49
• 2.2.2 本研究模型49-55
• 2.2.2.1 模型一：X和Y相互獨立,并且存在自促進51-53
• 2.2.2.2 模型二：X和Y在無協(xié)同作用下在啟動子區(qū)形成復(fù)合物53-54
• 2.2.2.3 簡化模型54-55
• 2.3 實驗結(jié)果分析55-66
• 2.3.1 對稱系統(tǒng)55-58
• 2.3.1.1 無泄漏表達55-57
• 2.3.1.2 泄漏表達57-58
• 2.3.2 非對稱系統(tǒng)58-64
• 2.3.2.1 無泄漏表達59-60
• 2.3.2.2 泄漏表達60-64
• 2.3.3 系統(tǒng)的動力學(xué)分析64-66
• 2.4 討論66-68
• 第三章 Hesl與miR-9對神經(jīng)命運選擇的協(xié)同調(diào)控68-90
• 3.1 引言68-70
• 3.2 建模70-74
• 3.3 結(jié)果74-86
• 3.3.1 Hesl振動的產(chǎn)生74-76
• 3.3.2 miR-9對Hes1振動的負(fù)調(diào)控76-80
• 3.3.3 協(xié)同作用及各負(fù)反饋調(diào)控的作用機制80-84
• 3.3.4 參數(shù)敏感性分析84-86
• 3.4 討論86-90
• 第四章 Hes1周期性和持續(xù)性表達對神經(jīng)細胞命運選擇的調(diào)控90-110
• 4.1 引言90-92
• 4.2 建模92-96
• 4.3 結(jié)果96-106
• 4.3.1 Hes1對BM88的調(diào)控96-98
• 4.3.2 不同種類信號對BM88的影響98-103
• 4.3.3 Hes1對BM88的不同抑制強度所產(chǎn)生的影響103-105
• 4.3.4 模型的擴展105-106
• 4.4 討論106-110
• 第五章 總結(jié)和展望110-114
• 5.1 總結(jié)110-112
• 5.2 展望112-114
• 參考文獻114-124
• 攻讀博士學(xué)位期間完成的工作124-126
• 致謝126

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本文編號：342388