本文關(guān)鍵詞：雄性黑腹果蠅種系發(fā)育的突變率估計研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：在生物遺傳和進(jìn)化的研究中,突變率的估計是一個很重要的問題,因為突變是進(jìn)化的最終來源,對突變率的估計往往是深入開展其它方面研究的基礎(chǔ)。對突變率的估計又是一個復(fù)雜的問題,通常人們所說的突變率是指群體水平的突變率,即每一個個體每一代(對分子數(shù)據(jù)而言是每條序列每一代)的突變率,并假設(shè)每一代的突變率不變,是一個常數(shù)。深入到個體水平,或個體發(fā)育某個階段,比如種系發(fā)育階段每一次細(xì)胞分裂時的突變率的估計幾乎是一片空白。最近有學(xué)者對雄性黑腹果蠅種系發(fā)育過程中隱性致死或近致死突變在各個細(xì)胞分裂階段的突變率進(jìn)行了研究。該研究基于大規(guī)模突變篩選實驗,利用細(xì)胞溯祖理論建立了突變率估計的極大似然的統(tǒng)計框架,得以對雄性黑腹果蠅種系發(fā)育過程中的突變率進(jìn)行深入的了解。他們的結(jié)論是雄性黑腹果蠅種系發(fā)育過程中這一隱性致死突變的突變率是顯著不同的。本文在上述研究的基礎(chǔ)上對雄性黑腹果蠅種系發(fā)育過程中隱性致死突變的突變率的估計做了一些統(tǒng)計方法和數(shù)值算法上的研究,提出了一種新的統(tǒng)計框架,即最小化χ2統(tǒng)計量的框架來對突變率進(jìn)行估計,并對這一統(tǒng)計方法的性質(zhì)進(jìn)行模擬研究。眾所周知χ2統(tǒng)計量可以用來進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(Goodness of fit test),鮮為人知的是χ2統(tǒng)計量還可以用來進(jìn)行參數(shù)估計,即求未知參數(shù)使得χ2統(tǒng)計量最小。而且對于小樣本,最小化χ2統(tǒng)計量得到的估計比極大似然估計還要好。開展本次研究的一個目的是提高極大似然估計的效率,因為在最大化似然函數(shù)時需要大量的時間開銷,這是一個優(yōu)化問題,由于沒有解析解以及現(xiàn)成的優(yōu)化方法失效,所以利用拉網(wǎng)式搜索(Grid search)的方式來尋找最優(yōu)解。本文最小化χ2統(tǒng)計量框架的一個最大的優(yōu)點是極大的提高這一方面的效率,在一些適當(dāng)?shù)暮喕院?最小化χ2統(tǒng)計量的過程轉(zhuǎn)化為一個參數(shù)帶有非負(fù)約束的二次規(guī)劃問題,可以利用已有的最優(yōu)化理論和算法,快速的得到最優(yōu)解,我們選用的是Lemke互補(bǔ)轉(zhuǎn)軸算法。本研究提出的新方法對突變率估計的效率與前人用極大似然法估計的效率有了質(zhì)的提高。他們的拉網(wǎng)式搜索的方法需要借助于高性能服務(wù)器,而我們的方法在個人電腦上只要幾秒鐘到幾分鐘就可以計算出來,依賴于所分析的數(shù)據(jù)的復(fù)雜程度。當(dāng)參數(shù)的維數(shù)增加的時候,拉網(wǎng)式搜索的方法就顯得力不從心了,甚至是不可能的,而我們的方法可以輕松應(yīng)對。我們用最小化χ2統(tǒng)計量的方法得到的突變率的估計與極大似然法得到的估計基本上是一致的,因為這兩種統(tǒng)計方法得到的估計理論上在大樣本情況下是漸進(jìn)一致的。通過模擬,我們的方法是穩(wěn)定可靠的,適合于有效的估計隱性致死突變這一類稀有突變。因為生殖細(xì)胞的發(fā)育與體細(xì)胞的發(fā)育是相似的,所以這一方法可以用于分析感興趣的體細(xì)胞的數(shù)據(jù)。另外,人類的發(fā)育與模式生物的發(fā)育是類似的,當(dāng)然人類的發(fā)育會更復(fù)雜,期待這一方法可以對人類數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。最小化χ2估計方法還有望用于分析下一代測序(Next generation sequencing)數(shù)據(jù)。因為下一代測序技術(shù)可以做到對單細(xì)胞進(jìn)行大規(guī)模測序,與本文分析的果蠅數(shù)據(jù)有相似的結(jié)構(gòu)。反之,對下一代測序數(shù)據(jù)的分析也可以對實驗設(shè)計提供理論參考。比如設(shè)計最佳的測序長度,樣本大小,期望的精度。在對日益增長的分子數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的時候,可靠高效的統(tǒng)計方法是眾所期待的,本研究提出的方法由于算法的高效性在分子生物學(xué)的研究中有廣泛的應(yīng)用前景。
【關(guān)鍵詞】：雄性黑腹果蠅(Drosophila melanogaster) 種系發(fā)育(Germlinedevelopment) 突變率估計(Estimation of mutation rate) 溯祖理論(Coalescent theory) 最小化χ~2統(tǒng)計量 Lemke算法
【學(xué)位授予單位】：云南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：Q319
【目錄】：

• 中文摘要3-5
• 英文摘要5-9
• 第一章 溯祖理論9-27
• 第一節(jié) 溯祖過程9-13
• 1.1.1 Wright-Fisher模型10-11
• 1.1.2 分子進(jìn)化的中性理論11
• 1.1.3 建立系統(tǒng)樹11-13
• 第二節(jié) 系統(tǒng)樹的性質(zhì)13-18
• 1.2.1 系統(tǒng)樹的溯祖時間t_k的分布13-15
• 1.2.2 系統(tǒng)樹上突變數(shù)的分布15-18
• 第三節(jié) 基于溯祖理論的統(tǒng)計推斷18-23
• 1.3.1 θ的估計18-20
• 1.3.2 純合度的估計20-21
• 1.3.3 中性突變的假設(shè)檢驗21-23
• 第四節(jié) 雄性果蠅種系細(xì)胞的溯祖理論23-26
• 第一章 總結(jié)26-27
• 第二章 雄性黑腹果蠅種系發(fā)育的突變篩選實驗及突變率的極大似然統(tǒng)計推斷27-40
• 第一節(jié) 雄性黑腹果蠅種系發(fā)育的突變篩選實驗27-31
• 2.1.1 實驗材料27-28
• 2.1.2 突變篩選實驗28
• 2.1.3 實驗數(shù)據(jù)28-31
• 第二節(jié) 雄性黑腹果蠅種系發(fā)育中的突變率的極大似然統(tǒng)計推斷31-39
• 2.2.1 系統(tǒng)樹上突變概率的Taylor近似31-33
• 2.2.2 基于Taylor近似的極大似然統(tǒng)計推斷33-35
• 2.2.3 系統(tǒng)樹上突變概率的內(nèi)部積分近似35-37
• 2.2.4 基于內(nèi)部積分近似的極大似然統(tǒng)計推斷37-39
• 第二章 總結(jié)39-40
• 第三章 最小化χ~2統(tǒng)計量估計突變率40-63
• 第一節(jié) 最小化χ~2統(tǒng)計量方法簡介40-43
• 第二節(jié) 最小化χ~2統(tǒng)計量的問題化為二次規(guī)劃問題43-49
• 3.2.1 最小化χ~2統(tǒng)計量的問題與二次規(guī)劃問題的等價性43-44
• 3.2.2 Lemke算法求解二次規(guī)劃問題的適用性44-46
• 3.2.3 Lemke算法的基本思想46-49
• 第三節(jié) 應(yīng)用最小化χ~2統(tǒng)計量的方法分析果蠅數(shù)據(jù)49-59
• 3.3.1 最小化χ~2統(tǒng)計量方法估計突變率的模擬研究49-54
• 3.3.2 最小化χ~2統(tǒng)計量方法利用實驗數(shù)據(jù)估計果蠅的突變率54-57
• 3.3.3 最小化χ~2統(tǒng)計量方法估計突變率的進(jìn)一步推廣57-59
• 第四節(jié) 突變率估計的Bootstrap方差59-62
• 第三章 總結(jié)62-63
• 全文總結(jié)和討論63-66
• 附錄166-76
• 附錄276-78
• 參考文獻(xiàn)78-83
• 攻讀博士學(xué)位期間完成的科研成果83-84
• 致謝84

【相似文獻(xiàn)】

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本文編號：254244