【摘要】：生物鐘系統(tǒng)和細(xì)胞周期系統(tǒng)是兩種重要的生物學(xué)振子。生物鐘是指生物體內(nèi)控制晝夜行為活動(dòng)的系統(tǒng),也稱為晝夜鐘。細(xì)胞周期是指生物體分裂增殖的過(guò)程。這兩種生物學(xué)振子的異常會(huì)誘發(fā)各種生理紊亂。生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,生物鐘和細(xì)胞周期都是包含了許多冗余的基因以及各種調(diào)控反饋回路的復(fù)雜系統(tǒng),因此建立數(shù)學(xué)模型有利于人們更好地理解這兩個(gè)生物學(xué)振子的工作機(jī)制,為生物實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供合理的指導(dǎo)。在本文中,我們通過(guò)交叉研究的手段探索了這兩類生物學(xué)振子的動(dòng)力學(xué)行為和工作機(jī)制,研究方法包括:(1)數(shù)學(xué)建模,(2)分岔與穩(wěn)定性分析,(3)數(shù)值模擬與定性預(yù)測(cè),(4)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。主要內(nèi)容與創(chuàng)新點(diǎn)如下:(1)建立哺乳動(dòng)物生物鐘系統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控的理論框架生物學(xué)家們發(fā)現(xiàn)生物鐘系統(tǒng)及其下游的一些基因都由順式作用元件E/E’box,D box以及RRE進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控,而且這些元件調(diào)控的轉(zhuǎn)錄效率具有周期節(jié)律性。由于許多基因是由多個(gè)有節(jié)律的元件共同調(diào)控的,因此目前雖然可以測(cè)量某具體基因的表達(dá)模式,但尚沒(méi)有研究總結(jié)出生物鐘系統(tǒng)里轉(zhuǎn)錄調(diào)控的一般規(guī)律。在第二章中,我們建立了哺乳動(dòng)物生物鐘系統(tǒng)里三個(gè)以及三個(gè)以下的上述順式作用元件調(diào)控的轉(zhuǎn)錄模型,并在最后得到了生物鐘相關(guān)的基因表達(dá)的一般規(guī)律。這一工作為生物鐘系統(tǒng)及其下游系統(tǒng)的研究提供了理論基礎(chǔ)。(2)帶有正反饋副環(huán)的哺乳動(dòng)物生物鐘振蕩機(jī)制的研究在生物鐘系統(tǒng)里,已知帶有時(shí)滯的負(fù)反饋轉(zhuǎn)錄調(diào)控環(huán)(稱為主環(huán))是產(chǎn)生振蕩的機(jī)制。最近的實(shí)驗(yàn)表明,Rev-erbα/Cry1之間的調(diào)控環(huán)也可以影響生物鐘,但是該副環(huán)對(duì)生物鐘振蕩的影響卻并不明確。在第三章里,我們用一個(gè)含有兩個(gè)時(shí)間延滯的微分方程系統(tǒng)描述了生物鐘里負(fù)反饋主環(huán)和Rev-erbα/Cry1副環(huán)間的作用。在該系統(tǒng)中,我們將兩個(gè)時(shí)間延滯作為分岔參數(shù),運(yùn)用Hopf分岔理論,得到系統(tǒng)產(chǎn)生振蕩的條件。(3)基于轉(zhuǎn)錄水平的哺乳動(dòng)物生物鐘周期的決定機(jī)制生物鐘周期是生物鐘系統(tǒng)的一個(gè)重要特征。之前的大多數(shù)研究都認(rèn)為蛋白質(zhì)的修飾與降解是決定生物鐘周期的關(guān)鍵因素。最近的實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示當(dāng)生物鐘里的順式作用元件受到影響時(shí),生物鐘周期會(huì)發(fā)生明顯的變化。然而,目前對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控影響生物鐘周期的機(jī)制并不清楚。在第四章中,我們建立了一個(gè)新的哺乳動(dòng)物生物鐘的數(shù)學(xué)模型,主要研究轉(zhuǎn)錄調(diào)控對(duì)生物鐘周期的影響。利用模型預(yù)測(cè)與生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證相結(jié)合的方法,我們發(fā)現(xiàn)Rev-erbα/Cry1正反饋副環(huán)可以通過(guò)Cry1 mRNA的表達(dá)相位來(lái)影響生物鐘周期。并且,在假設(shè)翻譯后調(diào)控的時(shí)間固定的情況下,負(fù)反饋主環(huán)和正反饋副環(huán)的振蕩強(qiáng)度之比可以決定生物鐘周期。進(jìn)一步地,這種比例調(diào)控周期的方式有利于生物鐘周期的魯棒性。這里模型的預(yù)測(cè)結(jié)果都得到了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。(4)裂殖酵母中包含了空間調(diào)控的細(xì)胞周期體積檢查點(diǎn)的形成機(jī)制細(xì)胞在一代代更新增殖過(guò)程中,需要體積控制機(jī)制(體積檢查點(diǎn))來(lái)維持體積的平衡。過(guò)去,有人利用細(xì)胞體積和細(xì)胞周期蛋白Cyclin B合成率之間的關(guān)系,將體積與有絲分裂啟動(dòng)聯(lián)系起來(lái)。最近的研究表明,在裂殖酵母中還存在一種由Pom1蛋白引起的空間調(diào)控通路可以影響有絲分裂的啟動(dòng),然而該通路對(duì)細(xì)胞體積檢查點(diǎn)的作用還比較模糊。在第五章里,我們建立了包含了Pom1空間調(diào)控的裂殖酵母細(xì)胞周期模型。通過(guò)分岔分析我們發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)的雙穩(wěn)效應(yīng)可以產(chǎn)生細(xì)胞體積檢查點(diǎn),并且Pom1的空間調(diào)控可以抵抗噪音的干擾,增強(qiáng)細(xì)胞體積檢查點(diǎn)的魯棒性。最后,通過(guò)分岔分析和系統(tǒng)的穩(wěn)定性分析,我們得到了在空間調(diào)控情況下形成細(xì)胞體積檢查點(diǎn)的理論條件。本文對(duì)生物鐘和細(xì)胞周期這兩種生物學(xué)振子的理論研究,不僅解釋了生物鐘和細(xì)胞周期本身的工作機(jī)制,為合成新的生物學(xué)振子的設(shè)計(jì)也提供了新的思路。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：Q-33

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本文編號(hào)：2358776