【摘要】：蛋白質翻譯后修飾是發(fā)生在蛋白質翻譯完成后,將各類化學小分子基團或者小蛋白質共價結合到底物特定氨基酸殘基上的過程,也被稱為共價修飾。翻譯后修飾可調控蛋白質的構象、活性以及功能從而參與多種生物學過程,如轉錄調控、信號轉導、細胞周期和細胞死亡等。有絲分裂和細胞自噬是細胞中重要的兩個生物學過程,雖然在細胞中具有不同的生物學功能,但兩者在過程和功能上具有很多相似性和相關性。有絲分裂和細胞自噬過程中都涉及到很多蛋白質,且研究表明蛋白質翻譯后修飾在其中發(fā)揮著重要的調控作用。近年來,大量的蛋白質已被鑒定參與有絲分裂和細胞自噬過程；并且高通量蛋白質組學的迅速發(fā)展促進了蛋白質翻譯后修飾的研究,產(chǎn)生了大量的蛋白質翻譯后修飾數(shù)據(jù)。如何收集、整理和分析這些數(shù)據(jù),從中提取有用的信息為進一步實驗研究提供參考是該領域急需解決的問題。因此,本文對有絲分裂和細胞自噬過程中的蛋白質及其翻譯后修飾情況進行了系統(tǒng)的生物信息學研究。細胞有絲分裂是細胞增殖、維持個體正常生長、發(fā)育和遺傳物質傳遞的基礎。真核生物細胞中,許多蛋白質定位到細胞的不同位置上并形成各種特定復合物,從而精確調控有絲分裂過程中染色體的分離。本文中,首先通過文獻閱讀收集了八個模式生物中1,872個經(jīng)實驗驗證的位于中體、中心體、著絲粒、紡錘體和端粒上的蛋白質。此外,本文中還鑒定了其他144個真核物種中的直系同源蛋白質,并整合了參考文獻、蛋白質翻譯后修飾等信息,最終構建了一個包含87,983個細胞有絲分裂相關蛋白質信息的綜合數(shù)據(jù)庫MiCroKiTS 4.0。細胞自噬是真核生物中進化保守的一種將細胞內物質進行降解的重要生物學過程,在決定細胞存活或死亡、調節(jié)細胞內穩(wěn)態(tài)中具有重要作用。除了核心的ATG蛋白質,許多其他的調控蛋白及其翻譯后修飾也可參與并調控細胞自噬過程�？紤]到細胞自噬是細胞死亡的主要途徑之一,本工作從文獻中同時收集了參與細胞自噬、細胞凋亡和細胞壞死的蛋白質,得到了4,241個實驗驗證的蛋白質。富集分析結果表明細胞自噬更傾向于與人類疾病相關,且癌癥基因和藥物靶標蛋白在人類細胞自噬和細胞死亡途徑蛋白質中顯著富集。然后,本文構建了人類細胞自噬和細胞死亡途徑蛋白質的激酶-底物磷酸化網(wǎng)絡,并鑒定了其中重要的蛋白激酶和底物蛋白,結果和之前的相關研究一致。通過整合蛋白質翻譯后修飾數(shù)據(jù),本工作中得到了11種蛋白質翻譯后修飾的54,469個修飾位點,并發(fā)現(xiàn)多種翻譯后修飾底物蛋白在細胞自噬和細胞凋亡過程中富集。另外,蛋白激酶、蛋白磷酸酶和泛素化相關酶,如泛素連接酶,在細胞自噬和細胞死亡途徑蛋白質中富集。由此可知,蛋白質翻譯后修飾在調控細胞自噬和細胞死亡途徑中發(fā)揮了重要作用。在以上研究結果基礎上,本文構建了一個細胞自噬和細胞死亡相關蛋白質的綜合數(shù)據(jù)庫THANATOS 1.0�；谑占慕�(jīng)實驗驗證的細胞自噬、細胞凋亡和細胞壞死蛋白質,鑒定了118個真核物種中的直系同源蛋白質,包括47個動物、23個植物和48個真菌,并對斑馬魚的三個蛋白Atg3、Keap1b和Skp2在斑馬魚早期胚胎細胞自噬中的作用進行了實驗驗證。最終,該數(shù)據(jù)庫包含144,531個細胞自噬和細胞死亡途徑的蛋白質,并對已知的蛋白質翻譯后修飾、蛋白質-蛋白質相互作用及參考文獻等相關信息進行了整合。本工作系統(tǒng)研究了有絲分裂和細胞自噬這兩個非常重要又相互聯(lián)系的生物學過程中的蛋白質及其翻譯后修飾情況,為今后深入研究有絲分裂和細胞自噬的分子機制及蛋白質翻譯后修飾在其中的調控作用提供了新的思路和數(shù)據(jù)資源。
[Abstract]:Post-translational modification of proteins occurs when small chemical groups or small proteins are covalently bound to specific amino acid residues after the translation of proteins. It is also called covalent modification. Mitosis and autophagy are two important biological processes in cells. Although they have different biological functions in cells, they have many similarities and correlations in process and function. In recent years, a large number of proteins have been identified to be involved in mitosis and autophagy, and the rapid development of high-throughput proteomics has promoted the study of protein post-translational modification, resulting in a large number of post-translational modification data. Collecting, sorting out and analyzing these data to extract useful information for further experimental research is an urgent problem in this field. Therefore, this paper presents a systematic bioinformatics study of proteins in mitosis and autophagy and their post-translational modifications. In eukaryotic cells, many proteins are located at different locations and form specific complexes that precisely regulate chromosome segregation during mitosis. In this paper, 1,872 of the eight model organisms were first collected through literature review. Proteins located in the centrosome, centrosome, centromere, spindle and telomere were identified. In addition, the direct homologous proteins in 144 other eukaryotic species were identified. References and post-translational modifications of proteins were integrated to construct a comprehensive set of 87,983 cell mitosis-related proteins. MiCroKiTS 4.0. Autophagy is an evolutionarily conserved and important biological process in eukaryotes that degrades intracellular substances. It plays an important role in determining cell survival or death and regulating intracellular homeostasis. In view of the fact that autophagy is one of the main pathways of cell death, we collected 4,241 proteins involved in autophagy, apoptosis and cell necrosis from the literature and obtained 4,241 validated proteins. Genes and drug target proteins were significantly enriched in human autophagy and cell death pathway proteins. Then, we constructed a kinase-substrate phosphorylation network of human autophagy and cell death pathway proteins, and identified the important protein kinases and substrate proteins. The results were consistent with previous studies. In addition, protein kinase, protein phosphatase and ubiquitination-related enzymes, such as ubiquitin ligase, are found in autophagy and cell apoptosis. It is concluded that post-translational modification plays an important role in regulating autophagy and cell death pathway. Based on the above results, a comprehensive database of autophagy and cell death-related proteins, THANATOS 1.0, is constructed. Autophagy, apoptosis and cell necrosis proteins were identified in 118 eukaryotic species, including 47 animals, 23 plants and 48 fungi. The roles of three zebrafish proteins Atg3, Keap1b and SKp2 in zebrafish autophagy in early embryonic cells were tested. Finally, the database contained 144,531 fine particles. The proteins involved in autophagy and cell death pathways are integrated with known post-translational modifications of proteins, protein-protein interactions, and references. Two very important and interrelated biological processes, mitosis and autophagy, and their post-translational modifications are systematically studied. The results provide new ideas and data resources for further study on the molecular mechanism of mitosis and autophagy and the regulation of post-translational modification of proteins.
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：Q811.4

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本文編號：2239351