【摘要】：蛋白質(zhì)通常被認為可以從信使RNA翻譯而來的氨基酸無規(guī)則卷曲鏈自主折疊成特定的三維結構。折疊而成的蛋白稱為其天然狀態(tài)(或天然結構),三維結構形成的物理過程稱為蛋白質(zhì)天然折疊。一個正確的天然折疊構象通常是蛋白質(zhì)執(zhí)行功能必需的。但是,越來越多的研究證明,很多蛋白質(zhì)整體或部分缺乏有序或穩(wěn)定的三維結構,卻依然在生物界發(fā)揮著重要的生物功能。這些蛋白或片段被稱為固有無序蛋白或固有無序區(qū)域(IDPs or IDRs),與之對應的是天然狀態(tài)下有穩(wěn)定結構的有序蛋白。雖然IDPs or IDRs在天然狀態(tài)下不折疊,但是它們常常與結合配體后經(jīng)歷無序到有序轉(zhuǎn)變,這個過程稱為折疊與結合偶聯(lián),或誘導折疊。本論文主體主要包括四個部分:(1)首先,設計了一個整合打分函數(shù)SVR_CAF從大量計算機預測模型中識別蛋白質(zhì)天然結構。SVR_CAF的有效性在幾個數(shù)據(jù)集上得到驗證,與其他打分函數(shù)相比,它表現(xiàn)出相當?shù)淖R別天然結構的能力。(2)然后,從蛋白質(zhì)家族結構域數(shù)據(jù)庫Pfam序列中收集了一組預測為完全無序的、但是在蛋白質(zhì)結構數(shù)據(jù)庫PDB中有結構的結構域。我們對這些結構域的所有種子序列和PDB結構序列進行無序預測,結果顯示同一結構域序列的預測無序都表現(xiàn)出多樣性。進一步的研究我們將所有結構按照其可能的形成機制分為二硫鍵、離子結合、配體結合。對于同時含有單體和二聚體(多聚體)的同一蛋白,和同時結合多個配體的蛋白,我們比較了其結構并觀察到了復合物形成和結合多個配體的結構變化。(3)其后,還特別關注了配體結合的結構域,并把它們命名為無序結合結構域。我們識別到無序結合結構域三種相互作用:DNA結合、無序配體結合和有序配體結合,并對每種方式進行了詳細討論。(4)最后,我們對一組無冗余的PDB文件進行了基于溶劑可及表面積和接觸面積的無序分析,識別到更多可能包含IDPs or IDRs的蛋白復合物。我們舉例說明了固有無序在調(diào)控蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用中的重要作用,并分析了含有三個不同蛋白的復合物配體間相互作用的多樣性�？傮w而言,我們從大量計算模型中識別了有序蛋白天然折疊結構,從Pfam和PDB數(shù)據(jù)庫中識別了無序蛋白或無序區(qū)域的誘導折疊結構。這兩部分研究工作經(jīng)歷了“有序到無序”的過渡,是對序列-結構-功能傳統(tǒng)范式內(nèi)容的重要補充。
[Abstract]:Proteins are generally thought to be able to translate from messenger RNA amino acids that are unruly curled chains that fold autonomously into specific three-dimensional structures. The folded protein is called its natural state (or natural structure), and the physical process of three-dimensional structure formation is called protein natural folding. A correct natural folding conformation is usually necessary for the protein to perform its functions. However, more and more studies have proved that many proteins lack ordered or stable three-dimensional structure, but still play an important biological function in the biological world. These proteins or fragments are called intrinsically disordered proteins or inherently disordered (IDPs or IDRs), corresponding to ordered proteins with stable structures in the natural state. Although IDPs or IDRs does not fold in a natural state, they often undergo disordered to ordered transitions after binding with ligands. This process is called folding and binding coupling, or inducing folding. The main contents of this thesis are as follows: (1) at first, an integrated scoring function, SVR_CAF, is designed to identify the natural structure of protein from a large number of computer prediction models. The validity of SVRCAF is verified on several data sets, compared with other scoring functions. It shows considerable ability to recognize natural structures. (2) then, a set of domains which are predicted to be completely disordered but have structures in protein structure database PDB are collected from Pfam sequences of protein family domain database. All seed sequences and PDB structural sequences of these domains are predicted disorderly. The results show that the prediction disorder of the same domain sequence shows diversity. We further study that all the structures can be divided into disulfide bond, ion binding and ligand binding according to their possible formation mechanism. For the same protein containing both monomer and dimer (polymer) and the protein that binds multiple ligands at the same time, we compared its structure and observed structural changes in the formation and binding of complexes to multiple ligands. (3) subsequently, Special attention is paid to ligand binding domains, which are named disorder binding domains. We identify three kinds of interactions of disordered binding domains: DNA binding, disordered ligand binding and ordered ligand binding, and discuss each way in detail. (4) finally, We analyzed a set of non-redundant PDB files based on solvent-accessible surface area and contact area and identified more protein complexes that may contain IDPs or IDRs. We illustrate the important role of inherent disorder in regulating protein-protein interactions and analyze the diversity of complex ligands containing three different proteins. In general, we identify the natural folding structures of ordered proteins from a large number of computational models, and the induced folding structures of disordered proteins or disordered regions from Pfam and PDB databases. These two parts have experienced the transition from order to disorder, which is an important supplement to the traditional paradigm of sequence-structure-function.
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：Q51

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本文編號：2188217