本文選題：PFK-1 + 神經(jīng)發(fā)生��； 參考：《南京醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：神經(jīng)發(fā)生是指神經(jīng)干細(xì)胞經(jīng)歷增殖及不對稱分裂產(chǎn)生神經(jīng)前體細(xì)胞,并向不同的功能性區(qū)域遷移、分化,最終整合進(jìn)入神經(jīng)環(huán)路中發(fā)揮生理功能的過程,也是成年大腦可塑性的意義所在。在成年哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,神經(jīng)發(fā)生主要存在于兩個(gè)區(qū)域,即海馬齒狀回的顆粒細(xì)胞下層和側(cè)腦室的室管膜下區(qū)。側(cè)腦室室管膜下區(qū)的神經(jīng)前體細(xì)胞經(jīng)過增殖和分化,沿著嘴側(cè)遷移流以鏈?zhǔn)侥Ｊ竭w移至嗅球并分化成為中間神經(jīng)元；而海馬齒狀回下區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞則經(jīng)過短距離遷移至顆粒細(xì)胞下層分化為顆粒細(xì)胞,并通過苔蘚纖維向海馬CA3區(qū)發(fā)出軸突投射,建立突觸聯(lián)系,最終整合到海馬神經(jīng)環(huán)路中發(fā)揮學(xué)習(xí)記憶等功能。由于海馬神經(jīng)發(fā)生與學(xué)習(xí)、記憶和情感等高級認(rèn)知功能密切相關(guān),因此關(guān)于該區(qū)域神經(jīng)發(fā)生及相關(guān)的分子機(jī)制在近些年來受到了廣泛的關(guān)注和研究。磷酸果糖激酶-1(Phosphofructokinase-1,PFK-1)是糖酵解過程中重要的限速酶,主要通過磷酸化6-磷酸果糖生成ADP和1,6-雙磷酸果糖,在無氧狀態(tài)下為機(jī)體提供能量。以往研究證實(shí)PFK-1和腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān),并有望成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,PFK-1對星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元的功能也發(fā)揮著不同的作用。然而,關(guān)于PFK-1和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中另一個(gè)細(xì)胞群,神經(jīng)干細(xì)胞之間的聯(lián)系則迄今未見研究報(bào)道。因此,本文展開了以下三方面的研究,第一：探究生理?xiàng)l件下,胚胎神經(jīng)干細(xì)胞中PFK-1是否參與對神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié),且該調(diào)節(jié)作用是通過何種途徑實(shí)現(xiàn)的；第二：探討缺氧后PFK-1的表達(dá)變化及其對神經(jīng)發(fā)生的影響；第三：闡釋不同條件下PFK-1調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的分子機(jī)制。第一章生理狀態(tài)下PFK-1對神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控作用為了探究生理狀態(tài)下PFK-1對神經(jīng)干細(xì)胞生物學(xué)行為的影響,本研究構(gòu)建了兩種慢病毒載體,分別攜帶PFK-1 shRNA和PFK-1基因全長以干擾和過表達(dá)PFK-1。將成功感染慢病毒的神經(jīng)干細(xì)胞貼壁分化,4天后取出進(jìn)行β-Ⅲ-Tubulin(神經(jīng)元特異性標(biāo)志物)的免疫熒光標(biāo)記。結(jié)果顯示,和LV-Control-shRNA組相比,LV-PFK-1-shRNA(干擾PFK-1表達(dá))可顯著促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化水平,增加新生神經(jīng)元中多突起神經(jīng)元的比例；相反,LV-PFK-1-GFP(過表達(dá)PFK-1)則逆轉(zhuǎn)了這種神經(jīng)元分化水平的升高趨勢,多突起神經(jīng)元分化比例也明顯降低,這說明生理?xiàng)l件下,PFK-1是調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化及發(fā)育的重要分子。同時(shí),結(jié)果顯示干擾PFK-1表達(dá)后,巢蛋白Nestin+(神經(jīng)干細(xì)胞標(biāo)志物)細(xì)胞比例顯著降低,增殖培養(yǎng)條件下的Nestin+細(xì)胞呈散在均勻的分布,而空病毒組細(xì)胞則趨向于呈神經(jīng)球樣聚集生長,這提示干擾神經(jīng)干細(xì)胞中PFK-1的表達(dá)不利于其干細(xì)胞樣特性的維持。以上結(jié)果證明,生理狀態(tài)下PFK-1可負(fù)調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化和樹突的發(fā)育,并參與干細(xì)胞樣特性的維持。為了進(jìn)一步證實(shí)PFK-1對神經(jīng)干細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用,本研究通過立體定位向小鼠海馬齒狀回區(qū)(Dentate gyrus, DG)微量注射慢病毒(LV-PFK-1-shRNA和LV-Control-shRNA),第4天腹腔注射BrdU (5-bromo-2'-deoxyuridine)以標(biāo)記新生細(xì)胞,第14天通過免疫熒光檢測GFP/BrdU/DCX的表達(dá)。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致,與]LV-Control-shRNA相比,LV-PFK-1-shRNA可顯著升高GFP+/BrdU+/DCX+新生神經(jīng)元的比例,同時(shí)增加DG區(qū)GFP+BrdU+新生細(xì)胞數(shù)。上述結(jié)果表明,體內(nèi)干擾PFK-1表達(dá)可促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元。在以上整體動物實(shí)驗(yàn)中,慢病毒非特異性的感染DG區(qū)所有細(xì)胞(包括神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞),可能對上述結(jié)果造成干擾。為了排除這種非細(xì)胞特異性感染帶來的影響,本文統(tǒng)計(jì)了未被病毒感染的神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)生水平。結(jié)果顯示,GFP-/BrdU+/DCX+新生神經(jīng)元比例及GFP-/BrdU+新生細(xì)胞數(shù)在兩組間(LV-Control-shRNA和LV-PFK-1-shRNA)均無顯著差異,提示這部分未被感染的神經(jīng)干細(xì)胞的功能并未受周圍因素(非細(xì)胞特異性的PFK-1干擾)的影響。因此可推斷,這種非細(xì)胞特異性的感染并不影響以上干擾PFK-1表達(dá)促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生的結(jié)果。以上結(jié)果已證實(shí)干擾PFK-1表達(dá)可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生,而引起神經(jīng)發(fā)生增強(qiáng)的因素可能有三種,第一：促進(jìn)神經(jīng)元(前體細(xì)胞)的存活或降低其死亡率；第二：促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞增殖；第三：誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元方向分化。首先,為了確證干擾PFK-1表達(dá)所介導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生是否通過作用于前兩種因素實(shí)現(xiàn)的,本文將成功轉(zhuǎn)染慢病毒(LV-Control-shRNA和LV-PFK-1-shRNA)的神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行貼壁分化,并摻入BrdU和Hoechst分別標(biāo)記增殖和死亡的細(xì)胞。結(jié)果顯示和空病毒組相比,干擾PFK-1表達(dá)可顯著增加BrdU+細(xì)胞比例,對細(xì)胞死亡率并無顯著影響,說明干擾PFK-1表達(dá)可促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞增殖,但對細(xì)胞存活并無改善作用。其次,通過引入數(shù)學(xué)描述的方法分析第三個(gè)因素,即干擾PFK-1表達(dá)對神經(jīng)干細(xì)胞命運(yùn)選擇的影響。假設(shè)分化過程中死亡的細(xì)胞全部都是神經(jīng)元或全都不是神經(jīng)元,可分別得到神經(jīng)前體細(xì)胞(β-Ⅲ-Tubulin-)向神經(jīng)元(β-Ⅲ-Tubulin+)分化的最小分化率(βmin)和最大分化率(βmax)。結(jié)果顯示,和LV-Control-shRNA組相比,分化第四天LV-PFK-1-shRNA組神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化率(βmin和βmax)均顯著升高。綜合以上結(jié)果可知,干擾PFK-1表達(dá)可通過促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞定向分化為神經(jīng)元而促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生,對細(xì)胞的存活并無顯著影響。第二章 缺氧狀態(tài)下PFK-1對神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控作用本章研究主要探討缺氧后PFK-1的表達(dá)變化及該條件下PFK-1對神經(jīng)元分化水平的影響。結(jié)果顯示,缺氧3 h、4h和5 h后神經(jīng)干細(xì)胞中PFK-1的表達(dá)水平顯著升高,并具有一定的時(shí)間依賴性,說明缺氧可促進(jìn)PFK-1表達(dá)。此后,將缺氧5 h后的神經(jīng)干細(xì)胞繼續(xù)分化,4天后取出進(jìn)行免疫熒光標(biāo)記。結(jié)果顯示,和Control組相比,缺氧后β-Ⅲ-Tubulin的陽性細(xì)胞率并無顯著變化,這和生理?xiàng)l件下過表達(dá)PFK-1抑制神經(jīng)元分化的現(xiàn)象并不一致。經(jīng)分析可能是缺氧激活了某些調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的信號傳導(dǎo)通路,從而拮抗PFK-1升高對神經(jīng)元分化的抑制效應(yīng)。此外,和空病毒組相比,缺氧狀態(tài)下干擾PFK-1表達(dá)后,β-Ⅲ-Tubulin陽性細(xì)胞比例顯著升高,新生神經(jīng)元中多突起神經(jīng)元的數(shù)目也明顯增加,這提示缺氧后干擾PFK-1可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化和樹突的發(fā)育；而過表達(dá)PFK-1則逆轉(zhuǎn)了這種現(xiàn)象。綜上所述,缺氧后PFK-1可反向調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化,不利于神經(jīng)元的發(fā)育。第三章PFK-1調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的分子機(jī)制本章在細(xì)胞水平上初步研究了不同條件下PFK-1調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的分子機(jī)制。首先,通過Western blotting法檢測生理狀態(tài)下分化6h后神經(jīng)干細(xì)胞中Mash 1、NeuroD和Sox2的蛋白表達(dá)水平。結(jié)果顯示,和LV-Control-shRNA相比,LV-PFK-1-shRNA可顯著促進(jìn)Mash 1、NeuroD和Sox2的表達(dá),而這種現(xiàn)象可被過表達(dá)PFK-1所逆轉(zhuǎn),這提示Mash 1、NeuroD和Sox2可能參與了PFK-1所介導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生過程。其次,對缺氧6h后的神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行Western blotting分析發(fā)現(xiàn),和生理狀態(tài)下一致,干擾PFK-1后Mash 1、NeuroD和Sox2的蛋白表達(dá)水平均顯著升高,而過表達(dá)PFK-1則降低了以上三種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)水平。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,Mash 1、NeuroD和Sox2可能參與了生理狀態(tài)下及缺氧后PFK-1對神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié)過程。最后,本研究探討了PFK-1是否通過Wnt/β-catenin信號通路調(diào)節(jié)上述轉(zhuǎn)錄因子,進(jìn)而調(diào)控神經(jīng)發(fā)生,并最終證實(shí)PFK-1對神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié)并不依賴于Wnt/β-catenin信號通路。綜合以上結(jié)果可得到如下結(jié)論：(1)生理狀態(tài)下,PFK-1可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖及神經(jīng)干細(xì)胞的命運(yùn)選擇而負(fù)調(diào)控神經(jīng)發(fā)生。(2)缺氧后,PFK-1可負(fù)調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化及新生神經(jīng)元的發(fā)育；(3)PFK-1對神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié)可能是通過調(diào)節(jié)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子實(shí)現(xiàn)的。
[Abstract]:In the central nervous system of adult mammals , neurogenesis mainly exists in the central nervous system of adult mammals .
In the central nervous system , PFK - 1 and PFK - 1 play a different role in the development of astrocytes and neurons . However , in the central nervous system , PFK - 1 is closely related to the development of astrocytes and neurons , and it is expected to be a new target for tumor therapy .
Second : To investigate the expression of PFK - 1 after hypoxia and its effect on neurogenesis ;
In the first chapter , the effects of PFK - 1 shRNA and PFK - 1 gene on the biological behavior of neural stem cells were studied . The results showed that LV - PFK - 1 - shRNA ( interfering PFK - 1 expression ) could significantly promote the differentiation of neural stem cells to neurons and increase the proportion of multi - protruding neurons in neonatal neurons compared with LV - control - shRNA group .
The results showed that PFK - 1 could stimulate the proliferation of neural stem cells and induce neural stem cells to differentiate into neurons .
secondly , promoting the proliferation of the neural progenitor cells ;
The results showed that the expression of PFK - 1 and PFK - 1 increased significantly after hypoxia for 3 h , 4 h and 5 h .
In conclusion , the results showed that the expression of Mash 1 , NeuroD and Sox2 in neural stem cells could be regulated by Western blotting . The results showed that Mash 1 , NeuroD and Sox2 might participate in the neurogenesis induced by PFK - 1 .
( 3 ) The regulation of neurogenesis by PFK - 1 may be achieved by regulating the relevant transcription factors .
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：Q42

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1 魏維;松果菊苷對神經(jīng)干細(xì)胞體外增殖的影響[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

2 周強(qiáng)意;轉(zhuǎn)TrkC神經(jīng)干細(xì)胞聯(lián)合膠原支架對創(chuàng)傷性腦損傷大鼠模型治療作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

3 孫爽;孕酮對Aβ_(25-35)損傷的神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化的影響及機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

4 田士來;RA與WNT信號通路聯(lián)合調(diào)節(jié)神經(jīng)元前體細(xì)胞分化的體外研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

5 劉吉星;創(chuàng)傷性腦損傷后移植神經(jīng)干細(xì)胞的研究[D];蘭州大學(xué);2016年

6 陳四化;葉酸聯(lián)合神經(jīng)干細(xì)胞治療小鼠局灶性腦缺血損傷[D];蘭州大學(xué);2016年

7 李海太;BMP-4對大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與神經(jīng)干細(xì)胞共培養(yǎng)轉(zhuǎn)歸影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

8 王紅格;RAE-1分子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)的研究[D];吉林大學(xué);2016年

9 衛(wèi)美辰;SIRT1的選擇性剪接變異體參與大鼠神經(jīng)干細(xì)胞的分化研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

10 張賢;弓形蟲棒狀體蛋白ROP18對神經(jīng)干細(xì)胞凋亡與分化的影響及機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

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本文編號：2067381