發(fā)布時(shí)間：2018-05-24 17:53

  本文選題：電離輻射 + 細(xì)胞周期阻滯　； 參考：《中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院近代物理研究所)》2016年博士論文

【摘要】：細(xì)胞衰老是細(xì)胞不可逆的失去增殖能力的過(guò)程,最早由Hayflick等人發(fā)現(xiàn),被認(rèn)為是機(jī)體抑制腫瘤發(fā)生的重要屏障。但是也有研究表明衰老細(xì)胞可以通過(guò)分泌表型促進(jìn)腫瘤發(fā)生。因此,細(xì)胞衰老與腫瘤之間的關(guān)系還需要進(jìn)一步的研究。而對(duì)細(xì)胞衰老發(fā)生的分子機(jī)理的理解,有助于我們開(kāi)發(fā)新的腫瘤治療策略。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種基因毒性刺激都能誘發(fā)細(xì)胞發(fā)生早熟性細(xì)胞衰老,如端�？s短、原癌基因激活、輻射損傷、活性氧損傷等,這些刺激都能引發(fā)DNA損傷。因此,DNA損傷信號(hào)活化可能是引發(fā)細(xì)胞衰老的主要原因。但是,DNA損傷引發(fā)細(xì)胞衰老的分子機(jī)制目前還不完全清楚。另外,細(xì)胞發(fā)生DNA損傷會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯。之前的衰老模型認(rèn)為,DNA損傷通過(guò)激活p53/p21通路,誘發(fā)G1期阻滯后發(fā)生細(xì)胞衰老。但是最近的研究發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞中也存在G2期細(xì)胞。目前還不清楚這些G2期細(xì)胞是如何發(fā)生衰老的。為了研究DNA損傷誘發(fā)細(xì)胞衰老的分子機(jī)制,并探究G2期細(xì)胞發(fā)生衰老的機(jī)理,本論文以人黑色素瘤細(xì)胞系92-1和A375為研究材料,采用碳離子、鐵離子以及X-射線等多種電離輻射處理細(xì)胞產(chǎn)生DNA損傷,通過(guò)比較不同電離輻射處理誘發(fā)細(xì)胞中DNA損傷的性質(zhì)以及在染色體上分布的差異,來(lái)探究DNA損傷和細(xì)胞衰老之間的關(guān)系;同時(shí),通過(guò)檢測(cè)衰老相關(guān)的半乳糖苷酶的活性,相關(guān)蛋白的表達(dá)、細(xì)胞周期進(jìn)程,來(lái)探究G2期細(xì)胞發(fā)生衰老的機(jī)理。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,碳離子、鐵離子以及X-射線等電離輻射引發(fā)細(xì)胞衰老都存在劑量依賴(lài)性和劑量飽和效應(yīng);而在相同劑量下,高LET的重離子誘發(fā)更高比例的細(xì)胞發(fā)生衰老。高LET的重離子輻照誘發(fā)的DNA損傷多為復(fù)雜損傷,不容易被修復(fù);而低LET的X-射線誘發(fā)的端粒區(qū)域的DNA損傷同樣不易被修復(fù)。這些持續(xù)存在的DNA損傷能夠維持DDR信號(hào)通路的持續(xù)激活。并最終誘發(fā)p21的持續(xù)表達(dá),導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生衰老。在發(fā)生G2期阻滯的細(xì)胞中,p21是決定細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵因素:在p21上調(diào)表達(dá)的細(xì)胞中,p21通過(guò)誘發(fā)Aurora A激酶的降解,迫使細(xì)胞跳過(guò)M期,進(jìn)入四倍體G1期后發(fā)生細(xì)胞衰老;而在不能有效上調(diào)表達(dá)p21的細(xì)胞中,Aurora A激酶持續(xù)表達(dá),受輻照細(xì)胞發(fā)生短暫的G2期阻滯后進(jìn)入M期,隨后發(fā)生凋亡。因此,p21的上調(diào)與Aurora A激酶的下調(diào)是G2期阻滯細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞衰老的關(guān)鍵事件。
[Abstract]:Cell senescence is the irreversible process of cell loss of proliferation. It was first discovered by Hayflick et al. It is considered to be an important barrier to inhibit tumor occurrence. But studies have also shown that aging cells can promote tumorigenesis by secreting phenotypes. Therefore, the relationship between cell senescence and tumor needs further study. Understanding the molecular mechanism of cell senescence is helpful for us to develop new tumor therapy strategies. Many genotoxic stimuli have been found to induce early maturing cell senescence, such as telomere shortening, proto-oncogene activation, radiation damage, reactive oxygen damage and so on. These stimuli can induce DNA damage. Therefore, activation of DNA damage signal may be the main cause of cell senescence. However, the molecular mechanism of cellular senescence caused by DNA damage is not fully understood. In addition, cell DNA damage can lead to cell cycle arrest. The previous aging model suggested that p53/p21 damage induced cell senescence after G 1 arrest by activating the p53/p21 pathway. But recent studies have found that G 2 phase cells also exist in aging cells. It is not clear how these G 2 cells age. In order to study the molecular mechanism of senescence induced by DNA damage and the mechanism of senescence in G2 phase cells, human melanoma cell lines 92-1 and A375 were used in this study. DNA damage was induced by various ionizing radiation treatments such as iron ions and X-rays. By comparing the properties of DNA damage induced by different ionizing radiation treatments and the differences in the distribution of DNA on chromosomes, To explore the relationship between DNA damage and cell senescence, and to explore the mechanism of senescence by detecting the activity of senescence related galactosidase, the expression of related proteins and cell cycle process. The results showed that there were dose-dependent and dose-saturated effects on cell senescence induced by ionizing radiation such as carbon ion, iron ion and X- ray, while high LET heavy ions induced a higher proportion of cell senescence at the same dose. The DNA damage induced by heavy ion irradiation with high LET is complex and not easily repaired, while the DNA damage in telomere region induced by low LET is also difficult to repair. These persistent DNA damage can maintain the sustained activation of DDR signaling pathway. And eventually induce the sustained expression of p21, leading to cell senescence. P21 is the key factor to determine the fate of cells in G2 phase arrest. In p21 up-regulated cells, p21 induces the degradation of Aurora A kinase, forcing cells to skip M phase and enter tetraploid G1 phase to develop cell senescence. However, the expression of Aurora A kinase could not be effectively upregulated in the cells with p21 expression. The irradiated cells entered M phase after a brief G2 arrest and then apoptosis. Therefore, the up-regulation of p21 and the down-regulation of Aurora A kinase are the key events to block cell senescence in G2 phase.
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院近代物理研究所)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：Q274

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本文編號(hào)：1930001