發(fā)布時間：2018-04-30 01:02

  本文選題：鳥巢烷二萜 + 雜萜　； 參考：《西北農林科技大學》2016年博士論文

【摘要】：神經生長因子(NGF)是第一個被發(fā)現(xiàn)且目前研究得最為透徹的神經營養(yǎng)因子。NGF具有維持神經元存活,促進神經元生長、發(fā)育、分化和成熟,誘導神經突起定向長出,促進神經突起生長的生理活性。NGF對因神經元退化、受損引起的神經系統(tǒng)疾病具有潛在的治療效果。但是NGF作為一種大分子蛋白質,具有不穩(wěn)定、半衰期短、藥代動力學差、不易跨過血腦屏障的缺點,無法大規(guī)模應用于神經系統(tǒng)疾病的治療。因此,研究者開始尋找有NGF類似活性,或能與NGF共同作用表現(xiàn)出神經營養(yǎng)活性的小分子化合物。大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞(PC-12細胞)是一個可以模擬神經元分化的細胞模型。NGF在PC-12細胞的膜上有Trk A和p75NTR兩種類型的受體。NGF與Trk A受體結合,激活了細胞內的多條信號通路,活化細胞內的信號分子,進一步調節(jié)化合物對NGF誘導的PC-12細胞的神經突起生長作用。1.本文首次研究了鳥巢烷二萜sarcodonin G的19位羥基�；揎椇蟮�16個新的sarcodonin G苯甲酰衍生物G-1-16和化合物striatoids A-F(1-6)對NGF誘導的PC-12細胞的神經突起生長作用。不加入NGF時,化合物G-1-16和striatoids A-F(1-6)均未表現(xiàn)出促進PC-12細胞的神經突起生長活性。在16個sarcodonin G苯甲酰衍生物中,加入NGF時,化合物G-5促進NGF誘導的PC-12細胞的神經突起生長作用最強,化合物G-15抑制NGF誘導的PC-12細胞的神經突起生長作用最強;氟取代的苯甲酰衍生物對NGF誘導的PC-12細胞的神經突起生長影響更為顯著。在NGF存在時,striatoids A-F(1-6)對NGF誘導的PC12細胞表現(xiàn)出不同程度的促進神經突起生長活性�；衔锏慕Y構和濃度會影響其對NGF誘導的PC-12細胞的神經突起生長作用。加入NGF時,在1-10μM的濃度范圍內,化合物G-1-16對PC-12細胞未表現(xiàn)出顯著的細胞毒活性;在10-40μM的濃度范圍內,隨著濃度升高,化合物striatoids A-F(1-6)對PC-12細胞表現(xiàn)出細胞毒活性。2.通過Western Blot、特異性抑制劑處理和Ca2+濃度檢測的方法,研究了化合物G-5和G-15對NGF誘導的PC-12細胞的神經突起生長的初步作用機制。G-5和G-15調節(jié)了Trk A的磷酸化水平;預孵育Trk A抑制劑K252a顯著地抑制了G-5和G-15對NGF誘導的PC-12細胞的神經突起生長作用。Ca2+信號分子參與了G-5和G-15對NGF誘導的PC-12細胞的神經突起生長作用。在NGF誘導的PC-12細胞中,G-5和G-15調節(jié)了PKC-βⅡ和ERK1/2的磷酸化水平;加入GF109203X和Enzastaurin(PKC抑制劑),PD98059和U0126(MAPK/ERK抑制劑)明顯減弱了G-5和G-15對NGF誘導的PC-12細胞的神經突起生長作用。G-5和G-15調節(jié)了CREB的磷酸化水平,這一過程能夠被GF109203X抑制。綜合以上結果發(fā)現(xiàn):Trk A受體,Ca2+信號分子,PKC信號分子和ERK信號分子參與了G-5和G-15對NGF誘導的PC-12細胞的神經突起生長作用。同時CREB的活化也在這一生物學過程中發(fā)揮了重要的作用。3.從猴頭菇(Hericium erinaceus)的子實體中分離得到1個新化合物hericenone K(H-11)和10個已知化合物,分別為ergosterol peroxide(H-1),cerevisterol(H-2),3b,5a,9a-trihydroxy-ergosta-7,22-dien-6-one(H-3),inoterpene A(H-4),astradoric acid C(H-5),betulin(H-6),oleanolic acid(H-7),ursolic acid(H-8),hemisceramide(H-9),3,4-dihydro-5-methoxy-2-methyl-2-(4’-methyl-2’-oxo-3’-pentenyl)-9(7H)-oxo-2H-furo[3,4-h]benzopyran(H-10)�；衔颒-3~6,H-8和H-9是首次從猴頭菇中分離得到的�；衔颒-10和H-11分別有一個手性碳,通過手性HPLC將H-10和H-11分別拆分成對映異構體,并運用CD譜鑒定了(-)-10和(+)-10的絕對構型。不加NGF,化合物H-1~H-10不能促進PC-12細胞的神經突起生長。加入NGF(20ng/ml),化合物H-1、H-2、H-3、H-10、(-)-10和(+)-10對NGF誘導的PC-12細胞表現(xiàn)出不同程度的促進神經突起生長活性。從猴頭菇菌絲體的甲醇提取物中分離得到1個新化合物5-acetyl-1,6-dihydro-3-pyridinecarboxylic acid(H-17),1個新天然產物3-(hydroxymethyl)-2-furaldehyde(H-13),6個已知化合物4-chloro-3,5-dimethoxybenzoic methyl ester(H-12)、erinacine A(H-14)、herierinⅢ(H-15)、herierinⅣ(H-16)、erinacerin G(H-18)、uridine(H-19)。加入NGF(2ng/ml),猴頭菇菌絲體的甲醇提取物、化合物H-12和H-14能夠顯著地促進NGF誘導的PC-12細胞的神經突起生長�；衔颒-12和H-14對NGF去除誘導的已分化PC12細胞損傷具有保護作用�；衔颒-12和H-14提高了NGF誘導的PC-12細胞的Trk A磷酸化水平�；衔颒-14能夠促進大鼠皮質神經元的神經突起生長。
[Abstract]:Nerve growth factor ( NGF ) is one of the most penetrating neurotrophic factors in PC - 12 cells . NGF has a potential therapeutic effect on NGF - induced nerve growth in PC - 12 cells . The effects of G - 5 and G - 15 on the growth of NGF - induced PC - 12 cells were studied .

【學位授予單位】：西北農林科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：Q42

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本文編號：1822351