本文關(guān)鍵詞：抗單核細(xì)胞增多性李斯特菌溶血素化合物的發(fā)現(xiàn)及作用機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《吉林大學(xué)》 2016年

蛇床子素聯(lián)用黃芩苷對(duì)金黃色葡萄球菌小鼠肺炎的保護(hù)作用

劉水  

【摘要】：金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,S.aureus,下稱金葡菌)是一種重要的革蘭氏陽(yáng)性致病菌,可引起人和動(dòng)物包括皮膚軟組織化膿性感染、關(guān)節(jié)炎、肺炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥在內(nèi)的多種感染性疾患,具有很高的發(fā)病率和死亡率。甲氧西林為第一代半合成青霉素類藥物,于1959年用于臨床,主要針對(duì)耐青霉素金葡菌感染的治療。但是,1960年,英國(guó)科學(xué)家Jevons發(fā)現(xiàn)了第一株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant S.aurues,MRSA),距離甲氧西林投入使用間隔不到兩年。近些年來(lái),隨著細(xì)菌耐藥性的不斷產(chǎn)生,MRSA在世界各地的感染率也不斷上升,現(xiàn)如今,MRSA感染與艾滋病、乙肝并稱為世界上的三大最難解決的感染性疾病。萬(wàn)古霉素一直被認(rèn)為是治療MRSA感染的最后一道防線,然而,日本學(xué)者Hiramatsu等1997年報(bào)道了第一例對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性下降的金葡菌,隨后多個(gè)國(guó)家均出現(xiàn)萬(wàn)古霉素耐藥分離株的報(bào)道,這對(duì)臨床抗MRSA感染是一個(gè)非常危險(xiǎn)的信號(hào)。金葡菌在致病過(guò)程中分泌大量的外毒素和表面蛋白,其中α溶血素(Alpha-hemolysin,Hla)是金葡菌的主要外毒素之一。該毒素分子量為33.2 k D,由hla基因編碼,受Agr二元調(diào)控系統(tǒng)調(diào)控,主要在對(duì)數(shù)生長(zhǎng)后期分泌。α溶血素單體能夠結(jié)合到如紅細(xì)胞、上皮細(xì)胞等靶細(xì)胞的細(xì)胞膜上,組裝形成232.4 k D的七聚體,形成一個(gè)穩(wěn)定的跨膜孔,引起細(xì)胞內(nèi)容物的滲漏,導(dǎo)致細(xì)胞的裂解死亡。研究表明,α溶血素突變子在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物肺炎模型中的致病能力大幅降低。鑒于其在金葡菌致病過(guò)程中的重要作用,可以將其作為抗毒力策略中的靶標(biāo),進(jìn)行靶向α溶血素的抗毒力藥物研發(fā)。在本研究中,以α溶血素為靶標(biāo)從中藥單體化合物中篩選,得到了蛇床子素及香葉木素兩種能夠劑量依賴式地抑制金葡菌培養(yǎng)物上清溶血活性的中藥單體,二者在生長(zhǎng)曲線及最小抑菌濃度試驗(yàn)中幾乎無(wú)抗金葡菌活性,進(jìn)一步通過(guò)Western Blot試驗(yàn)、半定量PCR及熒光定量PCR試驗(yàn)表明蛇床子素及香葉木素均能夠通過(guò)抑制α溶血素編碼基因hla的轉(zhuǎn)錄水平以降低α溶血素的表達(dá)量,從而達(dá)到抑制培養(yǎng)物上清溶血活性的作用。隨后,選擇其中抑制效果更好的蛇床子素與能夠直接中和α溶血素溶血活性的黃芩苷聯(lián)合應(yīng)用,在細(xì)胞毒性試驗(yàn)中表明蛇床子素聯(lián)用黃芩苷能夠顯著保護(hù)A549細(xì)胞免于α溶血素介導(dǎo)的細(xì)胞損傷。在小鼠金葡菌肺炎模型中表明蛇床子素聯(lián)用黃芩苷具有比二者單獨(dú)應(yīng)用更好的保護(hù)效果。以上實(shí)驗(yàn)說(shuō)明,蛇床子素聯(lián)用黃芩苷能夠通過(guò)靶向金葡菌α溶血素,對(duì)金葡菌肺炎小鼠提供顯著的保護(hù)作用。本研究初步探討了不同機(jī)制靶向同一毒力因子的中藥單體聯(lián)合應(yīng)用的可行性,對(duì)抗金葡菌感染治療方法的發(fā)展具有一定的潛在推動(dòng)作用。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：S853.74
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