本文選題：大腦皮層發(fā)育　切入點：神經(jīng)元輻射遷移　出處：《東北師范大學》2017年博士論文

【摘要】：哺乳動物大腦皮層板層結(jié)構(gòu)的確立依賴于神經(jīng)前體細胞的增殖、分化、有絲分裂后神經(jīng)元的遷移和投射等過程。在胚胎發(fā)育過程中,起源于室管膜區(qū)和室管膜亞區(qū)的神經(jīng)元經(jīng)歷多極遷移、運動遷移和胞體位移的順次遷移模式朝向皮層板運動,定位于特定的板層區(qū)域。隨后神經(jīng)元進行軸突和樹突結(jié)構(gòu)的發(fā)育,最終形成具有功能的神經(jīng)環(huán)路,構(gòu)筑大腦皮層高度有序的六層結(jié)構(gòu)。大腦皮層神經(jīng)元輻射遷移及整合是皮層發(fā)育成熟的關(guān)鍵步驟,細胞不能正常遷移或者遷移到錯誤的位置會導(dǎo)致嚴重的疾病,包括癲癇、智力低下和精神分裂癥等。因此,揭示神經(jīng)元輻射遷移的分子機制,對于指導(dǎo)人類對腦功能的認識以及神經(jīng)性疾病的防治有著重要的意義。異源三聚體G蛋白是細胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,由α、β和γ亞基組成,將從G蛋白耦聯(lián)受體而來的信號傳遞給下游信號分子,調(diào)控細胞中的激酶活性、離子通道活性及細胞骨架穩(wěn)定性等等。Gβγ二聚體除去失活Gα亞基,抑制G蛋白持續(xù)激活外,能夠獨立激活下游信號,參與調(diào)控細胞骨架運動、囊泡運輸和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控等過程。有報道證明,Gβγ能夠調(diào)節(jié)細胞的趨化和遷移,調(diào)節(jié)神經(jīng)突起的生長、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和神經(jīng)前體細胞的增殖分化等過程,推測Gβγ二聚體可能在大腦皮層投射神經(jīng)元輻射遷移過程中發(fā)揮作用。哺乳動物中表達5種不同的Gβ亞基,作為Gβγ二聚體的主要功能元件,闡明每一種β亞基的作用對清晰認識Gβγ二聚體的生物學功能有重要意義。首先,我們通過免疫印跡和免疫組織化學染色發(fā)現(xiàn)Gβ2在小鼠大腦皮層神經(jīng)元輻射遷移旺盛時期持續(xù)表達,表達區(qū)域較廣,以IZ的表達水平較高。隨后,應(yīng)用子宮內(nèi)電穿孔技術(shù)在體內(nèi)敲減Gβ2的表達,導(dǎo)致神經(jīng)元的輻射遷移受到抑制,更多的神經(jīng)元處于多極形態(tài),阻滯神經(jīng)元多極向雙極形態(tài)轉(zhuǎn)換,高爾基體朝向遷移方向的定位異常,提示Gβ2對遷移神經(jīng)元的極性確立尤為重要。體外神經(jīng)元培養(yǎng)及體內(nèi)神經(jīng)元形態(tài)分析結(jié)果均表明,敲減Gβ2表達抑制神經(jīng)元突起的生長,影響神經(jīng)元形態(tài)發(fā)育。細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(Extracellular Regulated Protein Kinases,ERK)1/2信號通路是經(jīng)典的Gβγ二聚體下游調(diào)控激酶。機制分析表明,Gβ2與ERK1/2上游激酶MEK1/2、ERK1/2和支架蛋白MP1結(jié)合;在神經(jīng)細胞中,Gβ2表達下調(diào)導(dǎo)致pERK1/2的水平下降;進一步,體內(nèi)表達ERK1/2的顯性抑制形式(ERK1 K71R/ERK2 K52R)載體導(dǎo)致神經(jīng)元的遷移阻滯,與Gβ2表達下調(diào)的表型相類似,神經(jīng)元的形態(tài)轉(zhuǎn)換受到抑制。最后,我們使用持續(xù)激活形式的MEK1恢復(fù)神經(jīng)元中的pERK1/2的水平,部分補救Gβ2表達下降引起的神經(jīng)元遷移阻滯和神經(jīng)元形態(tài)轉(zhuǎn)換異常的表型。綜上所述,本研究表明,在新皮質(zhì)發(fā)育過程中,Gβ2通過影響神經(jīng)元的多極向雙極的形態(tài)轉(zhuǎn)換,在神經(jīng)元輻射遷移的過程中發(fā)揮作用;Gβ2可能提供一個支架募集ERK1/2信號復(fù)合物并調(diào)節(jié)其磷酸化活性,從而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的輻射遷移。
[Abstract]:In the course of embryonic development , it is important to study the role of G尾緯 dimer in the course of radiation migration of neurons in cerebral cortex . It is suggested that G 尾 緯 dimer can regulate cell tropism and migration , regulate cell skeleton movement , release of neurotransmitters and the regulation of neural precursor cells . In conclusion , we use the continuously activated form of MEK1 to restore the neuronal migration block and neuronal morphology . At the end , we use the continuously activated form of MEK1 to restore the neuronal migration block and neuronal morphology . Finally , we use the continuously activated form of MEK1 to restore the neuronal migration block and neuronal morphology . In conclusion , we use the continuously activated form of MEK1 to restore the neuronal migration block and neuronal morphology . In conclusion , we can provide a scaffold to raise the signal complex and regulate its phosphorylation activity , so as to regulate the radiation migration of neurons .

【學位授予單位】：東北師范大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：Q42

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