本文關(guān)鍵詞：通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)活性中心的比對(duì)揭示結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)》 2015年

通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)活性中心的比對(duì)揭示結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系

張寅良  

【摘要】：生物信息學(xué)是綜合數(shù)學(xué),統(tǒng)計(jì),計(jì)算機(jī)等方法來(lái)處理生物數(shù)據(jù),解決生物問題的學(xué)科。結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)側(cè)重于對(duì)生物大分子結(jié)構(gòu)的研究。本論文研究了結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)中的活性中心結(jié)構(gòu)比對(duì)方法在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能關(guān)系研究中的應(yīng)用。我們系統(tǒng)的分析比較了具有相同或相近功能的酶的催化活性中心,獲得關(guān)于催化機(jī)理的新假設(shè),并通過(guò)量子化學(xué)計(jì)算進(jìn)行驗(yàn)證,或者提供酶-抑制劑結(jié)合特異性與活性中心結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)規(guī)律,幫助更高專一性的抑制劑的設(shè)計(jì)。 具體地,我們選擇了兩類酶,分別作為研究對(duì)象：一類是(β/α[)8折疊類型(又叫TIM-barrel fold,根據(jù)磷酸丙糖異構(gòu)酶triosephosphate isomerase命名)的糖苷水解酶(Glycoside Hydrolases,GH),另一類是人類蛋白激酶。 TIM桶折疊類型是蛋白質(zhì)中最古老的折疊類型之一,此類蛋白成員之間,即使序列相似性非常低,折疊的結(jié)構(gòu)卻很相似。TIM折疊類型的蛋白質(zhì)覆蓋了多種完全不同的蛋白質(zhì)家族,可以催化多種毫無(wú)關(guān)聯(lián)的反應(yīng)。這種一個(gè)折疊類型多個(gè)功能的特別情況使得我們對(duì)TIM折疊類型的蛋白很感興趣,對(duì)它的活性中心的研究顯得至關(guān)重要。TIM桶折疊類型的蛋白中,有三分之一都是糖苷水解酶。糖苷水解酶廣泛存在于幾乎所有生物體內(nèi),參與各種糖原的合成和降解。 一些特定糖苷水解酶的缺乏或變異會(huì)導(dǎo)致一系列的發(fā)育障礙乃至死亡。對(duì)糖苷水解酶催化機(jī)理的研究源遠(yuǎn)流長(zhǎng)。從1953年Koshland提出基本的反應(yīng)機(jī)理開始,隨著后續(xù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)測(cè)定方法的成熟,越來(lái)越多的糖苷水解酶結(jié)構(gòu)出現(xiàn),大量點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)酶動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)及計(jì)算機(jī)模擬為大規(guī)模系統(tǒng)的研究糖苷水解酶機(jī)理提供了可能。 我們比對(duì)了130個(gè)親源關(guān)系較遠(yuǎn),但是催化作用相似的TIM桶折疊類型糖苷水解酶的活性中心。這些糖苷水解酶主要采用了兩種催化機(jī)理。一是經(jīng)典的構(gòu)象保持型反應(yīng)機(jī)理,另一種是底物參與催化的構(gòu)象保持型反應(yīng)機(jī)理。這兩種機(jī)理均需要一個(gè)氨基酸作為廣義酸堿參與反應(yīng)過(guò)程�；诙嗷钚灾行谋葘�(duì)信息,這些糖苷水解酶的活性中心可以被歸至六大類。而其中與廣義酸堿相互作用的氫鍵可能對(duì)催化起了重要作用。從頭計(jì)算的結(jié)果表明,這些保守殘基與廣義酸堿的作用可以降低17-20kcal/mol的反應(yīng)能壘,說(shuō)明這些保守的相互作用是化學(xué)上非常重要的,而這種降低能壘的現(xiàn)象主要是由于質(zhì)子從廣義酸轉(zhuǎn)移到離去基團(tuán)發(fā)生在親核攻擊過(guò)渡態(tài)之前。此外,在兩類底物參與反應(yīng)的活性中心中,底物親核基團(tuán)與一個(gè)趨同進(jìn)化而來(lái)的酪氨酸形成保守的相互作用。這個(gè)相互作用對(duì)反應(yīng)能壘似乎沒有起到降低作用,但是它在另一方面降低了反應(yīng)熵,對(duì)催化同樣起到了不可或缺的作用。 另一類是人類蛋白激酶(human protein kinase),我們通過(guò)對(duì)比所有結(jié)構(gòu)可用的人類蛋白激酶的活性中心,找出在保守的口袋中高度分化的氨基酸位點(diǎn),并結(jié)合了激酶與抑制劑的結(jié)合信息,計(jì)算了激酶高度分化的位點(diǎn)與抑制劑結(jié)合情況的互信息,找出了不同激酶選擇性結(jié)合不同抑制劑的相關(guān)氨基酸位點(diǎn),最后通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)的方法,對(duì)抑制劑與激酶結(jié)合情況進(jìn)行了反預(yù)測(cè),驗(yàn)證了這些位點(diǎn)的重要性。 此外,我們還將結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的方法擴(kuò)展到藥物重利用的領(lǐng)域。一款新藥,從研發(fā)到上市,是一個(gè)非常耗時(shí)耗力的過(guò)程。而一些已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥物,陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)對(duì)非靶標(biāo)疾病也有一定療效。已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥物,是已經(jīng)通過(guò)各種體外體內(nèi)實(shí)驗(yàn)及臨床檢驗(yàn)被證明是安全的藥物,如果能對(duì)這些藥物開發(fā)出新的用途,將大大省時(shí)省力。在此,我們利用結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的方法,搜集了所有美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(US Food and Drug Administration,簡(jiǎn)稱FDA)批準(zhǔn)上市的藥物,對(duì)其靶標(biāo)蛋白與惡性瘧疾疾病蛋白做了基于活性中心的結(jié)構(gòu)比對(duì),構(gòu)建了一個(gè)藥物-疾病蛋白網(wǎng)絡(luò)(drugome),相當(dāng)于一個(gè)虛擬高通量篩選。高連接度的藥物表示與多個(gè)疾病蛋白都有可能有相互作用,可以作為進(jìn)一步篩選研究的新的抗瘧疾藥物。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：Q51
【目錄】：

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本文編號(hào)：162262