本文關(guān)鍵詞：面向組學(xué)大數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)研究　出處：《中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院》2016年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

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【摘要】：隨著DNA測(cè)序、質(zhì)譜測(cè)序等高通量技術(shù)的快速發(fā)展,生命科學(xué)領(lǐng)域進(jìn)入了以海量多元組學(xué)數(shù)據(jù)為特征的大數(shù)據(jù)時(shí)代。組學(xué)大數(shù)據(jù)給生命科學(xué)研究帶來(lái)了前所未有的機(jī)遇,在研究基因功能、疾病機(jī)制、精準(zhǔn)醫(yī)療等方面具有重要意義。面向組學(xué)大數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)研究,有助于快速有效地挖掘組學(xué)大數(shù)據(jù)中蘊(yùn)含的生物學(xué)知識(shí)。大數(shù)據(jù)具有規(guī)模性、多樣性、高速性等三個(gè)特征,給傳統(tǒng)生物信息學(xué)帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。在數(shù)據(jù)計(jì)算方面,亟需解決中小實(shí)驗(yàn)室對(duì)計(jì)算資源的彈性需求;在數(shù)據(jù)分析方面,亟需多組學(xué)整合分析體系解決生物學(xué)問(wèn)題。缺乏相應(yīng)的生物信息學(xué)工具是大數(shù)據(jù)時(shí)代生命科學(xué)領(lǐng)域面臨的主要瓶頸。本論文主要目的即在于使用數(shù)據(jù)計(jì)算技術(shù)和數(shù)據(jù)分析技術(shù)解決組學(xué)大數(shù)據(jù)分析中存在的上述問(wèn)題。在數(shù)據(jù)計(jì)算技術(shù)研究方面,本文重點(diǎn)關(guān)注云計(jì)算技術(shù)解決若干蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)問(wèn)題。亞馬遜網(wǎng)絡(luò)服務(wù)(AWS,Amazon Web Service)采用現(xiàn)收現(xiàn)付(pay as you go)的計(jì)費(fèi)模式,提供彈性計(jì)算云(EC2,Elastic Compute Cloud)和簡(jiǎn)單存儲(chǔ)服務(wù)(S3,Simple Storage Service)等多種云服務(wù),使得用戶通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)即可按需獲取計(jì)算和存儲(chǔ)資源,可有效解決組學(xué)大數(shù)據(jù)對(duì)計(jì)算資源的彈性需求。MapReduce框架將任務(wù)的處理過(guò)程劃分成Map和Reduce兩個(gè)階段:Map階段將輸入數(shù)據(jù)切割成數(shù)據(jù)分塊,以鍵值對(duì)的形式分配到計(jì)算節(jié)點(diǎn)上的Map函數(shù)并行分析處理,Map函數(shù)的輸出同樣以鍵值對(duì)的形式保存在各自的計(jì)算節(jié)點(diǎn)上;Reduce階段負(fù)責(zé)將所有的中間結(jié)果根據(jù)鍵值進(jìn)行合并,然后生成最終結(jié)果。MapReduce框架簡(jiǎn)化了分布式計(jì)算的編程模型。針對(duì)海量串聯(lián)質(zhì)譜數(shù)據(jù)帶來(lái)的計(jì)算復(fù)雜度問(wèn)題,本文使用云計(jì)算技術(shù)解決鑒定新肽段、單氨基酸變異肽段以及外顯子跳躍剪接肽段等基于串聯(lián)質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)問(wèn)題。本文采用串聯(lián)質(zhì)譜數(shù)據(jù)結(jié)合蛋白質(zhì)基因組學(xué)的方法,構(gòu)建了全基因組六框翻譯氨基酸的序列數(shù)據(jù)庫(kù)、錯(cuò)義突變的氨基酸序列數(shù)據(jù)庫(kù)以及外顯子跳躍剪接的氨基酸序列數(shù)據(jù)庫(kù),使用基于MapReduce框架的數(shù)據(jù)庫(kù)搜索算法加快基于串聯(lián)質(zhì)譜的肽段鑒定過(guò)程,使用Target-Decoy搜索策略對(duì)肽段鑒定結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制。本文構(gòu)建了基于云計(jì)算技術(shù)的蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)分析和呈現(xiàn)平臺(tái)CAPER 3。CAPER 3使用AWS和MapReduce框架實(shí)現(xiàn)了數(shù)據(jù)處理流程的可擴(kuò)展性。CAPER 3具有兩個(gè)主要組件,分別是遠(yuǎn)程工作包(rwp,remoteworkpackage)和本地工作包(lwp,localworkpackage)。rwp部署在aws上,處理運(yùn)行在云端的任務(wù)。lwp是基于java的圖形客戶端,具有數(shù)據(jù)傳輸、任務(wù)配置、進(jìn)度監(jiān)控以及結(jié)果展示等功能。lwp使得用戶不需要專(zhuān)業(yè)知識(shí)即可在處理數(shù)據(jù)時(shí)獲得aws提供的彈性計(jì)算能力。caper3在鑒定新肽段、已知單氨基酸變異肽段、樣本特異的單氨基酸變異肽段、以及外顯子跳躍剪接肽段等蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)問(wèn)題上,加快了數(shù)據(jù)處理速度,并且從蛋白質(zhì)層次上提供基因或者變異的證據(jù),可為未來(lái)研究提供重要線索。caerp3的源代碼可通過(guò)https://github.com/ys-amms/capercloud獲取,使用說(shuō)明詳見(jiàn)http://prodigy.bprc.ac.cn/caper3。在數(shù)據(jù)分析技術(shù)研究方面,本文重點(diǎn)關(guān)注建立基于生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)的多組學(xué)整合分析體系。單一組學(xué)數(shù)據(jù)的分析往往具有局限性。高通量測(cè)序技術(shù)產(chǎn)生了多平臺(tái)的組學(xué)數(shù)據(jù),揭示了細(xì)胞中分子的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)信息,而細(xì)胞中不同分子之間相互通信形成了復(fù)雜的生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)�？紤]不同組學(xué)數(shù)據(jù)之間的關(guān)聯(lián),有利于對(duì)候選疾病基因進(jìn)行篩選和排序。驅(qū)動(dòng)基因鑒定問(wèn)題是生物信息學(xué)中一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。本文首先搜集整理了最新的癌癥相關(guān)突變數(shù)據(jù)集,使用特征分析發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)突變與中性突變?cè)诨趐am250和基于香農(nóng)信息熵的序列特征上存在顯著差異。在生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)層次,本文提出一種通路算法用于解決驅(qū)動(dòng)基因鑒定問(wèn)題�；谕返乃惴僭O(shè)通路上游的驅(qū)動(dòng)基因經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程導(dǎo)致下游轉(zhuǎn)錄因子過(guò)表達(dá),轉(zhuǎn)錄因子過(guò)表達(dá)導(dǎo)致其靶基因顯著過(guò)表達(dá),進(jìn)而引發(fā)癌癥;而基于蛋白質(zhì)功能關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)(pfin,proteinfunctionalinteractionnetwork)的算法假設(shè)癌癥驅(qū)動(dòng)基因的網(wǎng)絡(luò)鄰居存在更多差異表達(dá)基因。本文研發(fā)了基于生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)的癌癥驅(qū)動(dòng)基因鑒定工具bionexr。bionexr是一個(gè)r包,由四個(gè)功能模塊組成,分別是“數(shù)據(jù)下載與解析”、“基因分析”、“網(wǎng)絡(luò)分析”和“可視化”。為了方便獲取tcga數(shù)據(jù),“數(shù)據(jù)下載與解析”模塊提供tcgalevel-3基因體系突變數(shù)據(jù)和基因表達(dá)數(shù)據(jù)的下載,查看下載進(jìn)度和斷點(diǎn)續(xù)傳功能。對(duì)于基因體系突變數(shù)據(jù),“基因分析”模塊計(jì)算突變對(duì)基因功能的影響。對(duì)于基因表達(dá)數(shù)據(jù),“基因分析”模塊計(jì)算基因在腫瘤樣本和正常樣本中的表達(dá)倍數(shù)變化�！熬W(wǎng)絡(luò)分析”模塊集成了基于kegg通路和基于pfin的分析算法。對(duì)于基于kegg通路分析流程的鑒定結(jié)果,“可視化”模塊以具有三級(jí)層次(分別是突變基因、轉(zhuǎn)錄因子和靶基因)的有向圖呈現(xiàn);對(duì)于基于pfin分析流程的鑒定結(jié)果,“可視化”模塊以無(wú)向圖呈現(xiàn)。四個(gè)模塊既相互獨(dú)立,又可以串聯(lián)在一起,構(gòu)成鑒定癌癥驅(qū)動(dòng)基因的數(shù)據(jù)分析流程�！盎蚍治觥焙汀熬W(wǎng)絡(luò)分析”組成的分析流程使得bionexr在鑒定癌癥驅(qū)動(dòng)基因時(shí)既考察核酸層次的信息,又考察生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)層次的信息。使用Bionexr對(duì)TCGA中的多種癌癥,如頭和頸部鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、腎癌和子宮內(nèi)膜癌,進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,發(fā)現(xiàn)了潛在的癌癥驅(qū)動(dòng)基因或通路,分析結(jié)果提供豐富的信息。Bionexr的源代碼及使用說(shuō)明可通過(guò)https://github.com/ys-amms/bionexr獲取。組學(xué)大數(shù)據(jù)的知識(shí)挖掘是當(dāng)前生物信息學(xué)的重要機(jī)遇和挑戰(zhàn)。云計(jì)算技術(shù)和生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)有助于快速有效地挖掘組學(xué)大數(shù)據(jù)中蘊(yùn)含的生物學(xué)知識(shí)。未來(lái)研究中,我們將考慮組學(xué)數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)知識(shí)結(jié)合,為面向組學(xué)大數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)研究提供新的思路。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：Q811.4

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本文編號(hào)：1311917