本文關(guān)鍵詞：底物激酶調(diào)控熱休克蛋白90α分子伴侶功能的機理研究

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【摘要】：90kD的熱休克蛋白(Hsp90)是熱休克蛋白家族中最為保守的一類,在細胞受到熱激(heat shock)時起到關(guān)鍵的保護作用。最近十幾年的研究發(fā)現(xiàn),Hsp90在細胞中的功能遠不止熱激或者壓力保護的作用。作為一個關(guān)鍵的分子伴侶蛋白,在細胞內(nèi)Hsp90可以通過蛋白-蛋白相互作用結(jié)合超過300個底物蛋白。絕大多數(shù)的底物是處于細胞信號通路關(guān)鍵節(jié)點部位的蛋白激酶或轉(zhuǎn)錄因子。通過其分子伴侶功能,Hsp90能夠調(diào)節(jié)細胞的很多功能,并且在細胞生理、病理以及發(fā)育等過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此,充分理解Hsp90的分子調(diào)控機理不僅能夠?qū)A(chǔ)生物學過程的研究提供新思路,而且可以為臨床治療某些疾病提供新靶點和方向。目前已知Hsp90分子伴侶功能的調(diào)控模式有三個不同的層次:第一,Hsp90是一個ATPase,分子伴侶的過程需要結(jié)合和水解ATP;第二,Hsp90需要輔助分子伴侶的結(jié)合和解離來完成其分子伴侶循環(huán);第三,Hsp90自身的翻譯后修飾(post-translational modification,PTM)也能通過影響Hsp90自身的ATPase活性以及輔助分子伴侶的結(jié)合而影響Hsp90的分子伴侶功能。通過這三個模式,Hsp90可以主動調(diào)控其底物蛋白,幫助其穩(wěn)定和激活。然而,是否存在第四種調(diào)控模式,即底物蛋白反饋調(diào)節(jié)Hsp90的分子伴侶功能,目前尚未研究。本論文將首次對這一問題進行研究。首先,我們證明蛋白激酶PKCγ是Hsp90α的一個底物蛋白。通過與蛋白-蛋白的相互作用,Hsp90α能夠防止PKCγ蛋白降解、幫助其細胞質(zhì)到細胞膜轉(zhuǎn)運以及激活。接下來,我們發(fā)現(xiàn)PKCγ在細胞內(nèi)能夠特異的磷酸化Hsp90α的三個蘇氨酸位點,T115/T425/T603。更有意思的是,這三個位點的磷酸化狀態(tài)對于Hsp90α和PKCγ的結(jié)合十分關(guān)鍵。當T115/T425/T603全部磷酸化之后,PKCγ從Hsp90α分子伴侶機器上解離下來。被磷酸化后的Hsp90α分子伴侶功能下降,表現(xiàn)在ATP結(jié)合和水解、與輔助分子伴侶的結(jié)合以及與某些底物蛋白的結(jié)合都減弱。同時,激活后的PKCγ能夠促進腫瘤細胞遷移并抑制腫瘤細胞凋亡。
【學位授予單位】：清華大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：Q51

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本文編號：1301390