本文關(guān)鍵詞：多個(gè)生物網(wǎng)絡(luò)整合分析的關(guān)鍵方法和應(yīng)用研究

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【摘要】：考慮到人類細(xì)胞中的分子組件之間普遍具有功能性的相互作用關(guān)系,我們對(duì)疾病病因的認(rèn)識(shí)已經(jīng)逐漸從單一的基因變異,轉(zhuǎn)變到對(duì)連接身體內(nèi)組織和器官系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞間網(wǎng)絡(luò)的擾動(dòng)上。新興的網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)不僅給我們提供了一個(gè)探索特定疾病復(fù)雜分子機(jī)制的平臺(tái),去認(rèn)識(shí)疾病相關(guān)的分子與通路,也讓我們有機(jī)會(huì)去發(fā)現(xiàn)明顯不同的(病理)表型之間所內(nèi)含的分子與分子之間關(guān)系。多個(gè)網(wǎng)絡(luò)的整合分析將有助于我們對(duì)生物網(wǎng)絡(luò)內(nèi)在組織原則的發(fā)現(xiàn),因?yàn)閷?duì)多個(gè)生物網(wǎng)絡(luò)之間的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)的分析將揭示這些網(wǎng)絡(luò)之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián),從而讓我們對(duì)整個(gè)生命系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)更加深刻。本文構(gòu)建了數(shù)學(xué)理論指導(dǎo)下的對(duì)多個(gè)生物網(wǎng)絡(luò)分析的整合分析框架,并在該框架下建立了生物網(wǎng)絡(luò)的數(shù)值化表征,進(jìn)而探討了多個(gè)生物網(wǎng)絡(luò)的比較問題與融合問題,并將相關(guān)整合分析方法轉(zhuǎn)化為實(shí)際的應(yīng)用軟件。隨著近幾年國際大型科學(xué)項(xiàng)目的開展,如LINCS計(jì)劃、TCGA、ENCODE計(jì)劃等,提供了海量復(fù)雜疾病相關(guān)的各組學(xué)數(shù)據(jù);加上網(wǎng)絡(luò)科學(xué)在近十年的蓬勃發(fā)展,結(jié)合不斷更新的生物信息學(xué)分析手段,為全面解析各組學(xué)之間關(guān)系并發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)規(guī)律提供了基礎(chǔ)。基于新興網(wǎng)絡(luò)科學(xué)方法,作者展開了對(duì)多個(gè)生物網(wǎng)絡(luò)的整合分析研究。生物網(wǎng)絡(luò)研究為生物學(xué)提出了一系列符號(hào)化的概念,包括節(jié)點(diǎn)度、小世界、無標(biāo)度等等。這些網(wǎng)絡(luò)科學(xué)概念很好地描述了生物網(wǎng)絡(luò)某一個(gè)側(cè)面的性質(zhì),但并沒有完整地將生物網(wǎng)絡(luò)以一種系統(tǒng)化的數(shù)學(xué)語言描述出來。本文首先將數(shù)值泛函思想運(yùn)用到構(gòu)建生物網(wǎng)絡(luò)數(shù)學(xué)表示上,在內(nèi)積空間的基礎(chǔ)上提出了用于操作生物網(wǎng)絡(luò)對(duì)象的生物網(wǎng)絡(luò)空間。隨后,在生物網(wǎng)絡(luò)空間的理論背景下,將投影運(yùn)算應(yīng)用到對(duì)生物網(wǎng)絡(luò)數(shù)值化的表征中,為構(gòu)建統(tǒng)一的生物網(wǎng)絡(luò)表征標(biāo)準(zhǔn)奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。由于生物醫(yī)學(xué)研究者們對(duì)數(shù)學(xué)概念的不熟悉,導(dǎo)致他們一般很難理解復(fù)雜分子網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的定義與構(gòu)成。為了將分子網(wǎng)絡(luò)以生物醫(yī)學(xué)研究者所熟悉的形式清晰的表達(dá)出來,本文在生物網(wǎng)絡(luò)空間的理論框架下,通過將目標(biāo)網(wǎng)絡(luò)與經(jīng)典“基網(wǎng)絡(luò)”進(jìn)行比較,提出了一種基于知識(shí)的生物醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)表征方法。在這個(gè)方法中,通過計(jì)算目標(biāo)網(wǎng)絡(luò)與基網(wǎng)絡(luò)的相似性,將生物醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)投影成一種類似“譜”的長(zhǎng)向量表示形式,稱之為網(wǎng)絡(luò)指紋�；谥R(shí)的多維度表征為解析分子網(wǎng)絡(luò)提供了一種更為直觀的途徑,特別是對(duì)大規(guī)模的網(wǎng)絡(luò)比較與聚類分析。作為算例,提取了KEGG數(shù)據(jù)庫中的73個(gè)疾病網(wǎng)絡(luò)對(duì)其進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)指紋的比較分析。通過比較這些疾病網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)指紋,探索了疾病與疾病以及疾病與信號(hào)通路之間的關(guān)聯(lián)問題。分析結(jié)果表明,網(wǎng)絡(luò)指紋方法是一種可以幫助我們更好地認(rèn)識(shí)生物醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)的分析手段。生物體作為一個(gè)眾多分子構(gòu)成的整體,分子與分子之間的相互作用關(guān)系所形成的生物網(wǎng)絡(luò)對(duì)探究生命系統(tǒng)的運(yùn)作是至關(guān)重要的,而可以模擬復(fù)雜生命系統(tǒng)的多生物網(wǎng)絡(luò)分析模型對(duì)于透徹理解分子生物學(xué)原理具有一定啟示意義。在網(wǎng)絡(luò)指紋理論方法的基礎(chǔ)上,提出了一種基于經(jīng)典生物學(xué)知識(shí)的生物網(wǎng)絡(luò)表征與比對(duì)的web工具nfpscanner(networkfingerprintscanner),通過將生物網(wǎng)絡(luò)表征為生物網(wǎng)絡(luò)指紋,生物學(xué)家可以通過簡(jiǎn)單友好的可交互界面高效而客觀的對(duì)其感興趣的生物網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行三個(gè)尺度的網(wǎng)絡(luò)功能分析,包括網(wǎng)絡(luò)指紋、網(wǎng)絡(luò)比對(duì)、網(wǎng)絡(luò)富集。使用不同的背景參考網(wǎng)絡(luò)解析網(wǎng)絡(luò)指紋,nfpscanner可以發(fā)現(xiàn)生物系統(tǒng)中的潛在規(guī)律。通過發(fā)現(xiàn)優(yōu)化子網(wǎng)映射,nfpscanner可以探索生物網(wǎng)絡(luò)模塊之間的功能相關(guān)性。nfpscanner還可以對(duì)多個(gè)功能聚類的go與通路富集情況進(jìn)行可視化。隨著全基因組數(shù)據(jù)的獲取效率越來越高,整合海量數(shù)據(jù)來為疾病與生物學(xué)過程描繪全景圖的計(jì)算方法也變得至關(guān)重要。通過對(duì)每種數(shù)據(jù)類型中的樣本構(gòu)建網(wǎng)絡(luò),然后將這些網(wǎng)絡(luò)融合成一個(gè)包含全譜數(shù)據(jù)的融合網(wǎng)絡(luò),網(wǎng)絡(luò)融合方法可以很好地吸收各個(gè)組學(xué)所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)海嘯,進(jìn)而將復(fù)雜的多維數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為精煉的生物學(xué)知識(shí)和規(guī)律。網(wǎng)絡(luò)融合方法在效率上大大優(yōu)于單數(shù)據(jù)類型的分析方法,同時(shí)也在識(shí)別復(fù)雜疾病亞型的問題上提出了一種整合分析手段,具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。得益于多組學(xué)分析的長(zhǎng)足進(jìn)步,多維生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)也持續(xù)呈現(xiàn)出非常密集式的增長(zhǎng)。因此,對(duì)多種類型組學(xué)數(shù)據(jù)的整合聚類分析對(duì)于發(fā)展個(gè)體化醫(yī)療與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)至關(guān)重要。然而,盡管聚類分析方法已經(jīng)取得了快速的發(fā)展,就整合聚類方法的實(shí)際應(yīng)用而言,由于普遍缺少足夠的編程水平,生物醫(yī)學(xué)研究者依舊缺乏一個(gè)直觀的web接口來對(duì)這些方法進(jìn)行應(yīng)用。為了填補(bǔ)應(yīng)用的缺口,本文提出了一種對(duì)多維生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合聚類的web工具icm(integratedclusteringofmulti-dimensionalbiomedicaldata),可以為多維生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)及知識(shí)的融合、聚類、可視化提供一個(gè)應(yīng)用接口。通過使用icm,用戶可以通過對(duì)患者的亞型識(shí)別來對(duì)疾病或生物過程的異質(zhì)性進(jìn)行探索。對(duì)于icm的分析結(jié)果,可以使用非常直觀的用戶界面對(duì)之進(jìn)行可交互式的修改。通過交換給定項(xiàng)目id所對(duì)應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)鏈接,研究者們還可以與其合作者們交換各自在icm上的分析結(jié)果,從而直接促進(jìn)分析結(jié)果的共享。icm還支持了增量式的聚類分析,用戶可以直接在已有研究的數(shù)據(jù)中增加新的樣本數(shù)據(jù)來獲取新的聚類結(jié)果。論文最后對(duì)本文工作進(jìn)行了簡(jiǎn)要總結(jié),并對(duì)課題下一步工作進(jìn)行了展望。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：Q811.4

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本文編號(hào)：1292810