本文關(guān)鍵詞：泛素化修飾位點(diǎn)的生物信息學(xué)研究

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【摘要】：泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(Ubiquitin-proteasome system,UPS)介導(dǎo)了真核生物80~85%的蛋白質(zhì)降解,該蛋白質(zhì)降解途徑具有ATP依賴(lài)、高效、高選擇性的特點(diǎn)。泛素化修飾不僅介導(dǎo)蛋白質(zhì)降解,還參與調(diào)控諸多細(xì)胞過(guò)程,包括細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA損傷修復(fù)及免疫應(yīng)答等。泛素化修飾的異常與諸多疾病相關(guān)聯(lián),如癌癥和神經(jīng)退行性疾病。泛素化修飾位點(diǎn)的特異選擇性豐富了泛素化修飾的功能,泛素化修飾可以精確、特異地調(diào)控生物學(xué)過(guò)程。對(duì)泛素化修飾位點(diǎn)的性質(zhì)展開(kāi)系統(tǒng)探索有利于理解泛素化修飾的深層生物學(xué)機(jī)制及功能。近年來(lái),隨著大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展,越來(lái)越多的泛素化修飾位點(diǎn)數(shù)據(jù)不斷產(chǎn)出,高效地組織、存儲(chǔ)、呈現(xiàn)以及分析這些數(shù)據(jù)顯得十分必要。本文對(duì)泛素化修飾位點(diǎn)展開(kāi)了如下生物信息學(xué)分析:深入分析了泛素化修飾位點(diǎn)的多種性質(zhì),構(gòu)建了一個(gè)高效的泛素化修飾位點(diǎn)預(yù)測(cè)模型,建立了現(xiàn)階段規(guī)模最大的泛素化修飾位點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù),開(kāi)發(fā)了一個(gè)蛋白質(zhì)組水平的泛素化修飾位點(diǎn)展示系統(tǒng)UbiSiteXplorer,以及系統(tǒng)分析了泛素化修飾位點(diǎn)的進(jìn)化事件。我們希望這些生物信息學(xué)資源和分析結(jié)果可以為泛素化修飾研究領(lǐng)域的科研工作者提供便利,幫助揭示泛素化修飾的深層生物學(xué)機(jī)制。對(duì)于展開(kāi)泛素化修飾位點(diǎn)的生物信息學(xué)分析,最基礎(chǔ)的問(wèn)題是鑒定泛素化修飾位點(diǎn),為后續(xù)研究提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。然而,傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)鑒定方法對(duì)時(shí)間、資源和人力的消耗較大,而生物信息學(xué)方法可以有效地彌補(bǔ)這一缺陷,幫助科研人員繪制蛋白質(zhì)組水平的泛素化修飾位點(diǎn)草圖�，F(xiàn)階段已有的泛素化修飾位點(diǎn)預(yù)測(cè)工具尚無(wú)法提供令人滿(mǎn)意的預(yù)測(cè)表現(xiàn),為了建立一個(gè)高效且效果良好的泛素化修飾位點(diǎn)預(yù)測(cè)模型,我們結(jié)合了兩大類(lèi)生物學(xué)特征,蛋白質(zhì)序列屬性和蛋白質(zhì)序列相似性,其中蛋白質(zhì)序列屬性特征又可細(xì)分為五類(lèi):氨基酸理化性質(zhì)、蛋白質(zhì)固有無(wú)序性、蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)、位置特異性打分矩陣(Position-specific scoring matrix,PSSM)及距離為k的氨基酸對(duì)構(gòu)成(Composition of k-spaced amino acid pairs,CKSAAP)。通過(guò)性質(zhì)分析我們發(fā)現(xiàn),相比于非泛素化修飾位點(diǎn),泛素化修飾位點(diǎn)傾向位于具有更大體積、更高分子量、更高容積可及性、更高疏水性以及結(jié)構(gòu)化程度更高的蛋白區(qū)域,這些特征有助于泛素鏈對(duì)修飾位點(diǎn)的識(shí)別和結(jié)合。使用這六類(lèi)生物學(xué)特征,結(jié)合最小冗余最大相關(guān)特征選擇方法(Minimum redundancy maximum relevance,m RMR),支持向量機(jī)(Support vector machine,SVM)及邏輯回歸(Logistic regression,LR)機(jī)器學(xué)習(xí)方法,我們建立了一個(gè)泛素化修飾位點(diǎn)預(yù)測(cè)模型。交叉驗(yàn)證及獨(dú)立測(cè)試集驗(yàn)證均顯示該模型具有較好的預(yù)測(cè)效果,通過(guò)與現(xiàn)有預(yù)測(cè)模型展開(kāi)橫向比較,結(jié)果顯示我們的模型具有最佳的表現(xiàn)。進(jìn)一步地,我們采用該預(yù)測(cè)模型對(duì)人類(lèi)泛素化修飾位點(diǎn)展開(kāi)了蛋白質(zhì)組水平的預(yù)測(cè),對(duì)人類(lèi)全部非冗余蛋白質(zhì)(Swiss-Prot release 2015_03)上的賴(lài)氨酸位點(diǎn)進(jìn)行打分,判斷每個(gè)賴(lài)氨酸位點(diǎn)發(fā)生泛素化修飾的可能性,并將預(yù)測(cè)結(jié)果與文獻(xiàn)挖掘和數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)源的泛素化修飾位點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合,建立了現(xiàn)階段最大的泛素化修飾位點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)。進(jìn)而,我們將所建立的泛素化修飾位點(diǎn)預(yù)測(cè)模型與泛素化修飾位點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)整合建立了UbiSiteXplorer(a proteome-wide ubiquitination sites explorer for human proteins),這是一個(gè)綜合的人類(lèi)泛素化修飾位點(diǎn)在線(xiàn)展示系統(tǒng),用戶(hù)可以通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)?yōu)g覽文獻(xiàn)報(bào)道的或者模型預(yù)測(cè)的泛素化修飾位點(diǎn)數(shù)據(jù),返回給用戶(hù)文獻(xiàn)出處或者相應(yīng)的預(yù)測(cè)打分及相應(yīng)的生物學(xué)證據(jù)支持,對(duì)于未在Swiss-Prot收錄的蛋白,或者經(jīng)過(guò)突變的蛋白質(zhì)序列,用戶(hù)可通過(guò)在線(xiàn)調(diào)用預(yù)測(cè)模型進(jìn)行預(yù)測(cè),值得注意的是,該預(yù)測(cè)模型支持用戶(hù)定制預(yù)測(cè)功能,對(duì)于用戶(hù)感興趣的特定類(lèi)型的泛素化修飾,如特定泛素鏈類(lèi)型的泛素化修飾、特定組織內(nèi)發(fā)生的泛素化修飾,UbiSiteXplorer允許用戶(hù)上傳經(jīng)過(guò)自行質(zhì)控的金標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集,后臺(tái)自動(dòng)建立預(yù)測(cè)模型進(jìn)行預(yù)測(cè),這是首個(gè)具有用戶(hù)定制功能的位點(diǎn)預(yù)測(cè)平臺(tái)。UbiSiteXplorer的在線(xiàn)訪(fǎng)問(wèn)網(wǎng)址為:http://prodigy.bprc.ac.cn/ubisitexplorer。探索泛素化修飾位點(diǎn)的進(jìn)化事件是另一個(gè)熱點(diǎn)研究方向,有助于揭示泛素化修飾的生物學(xué)機(jī)制。目前尚沒(méi)有對(duì)泛素化修飾位點(diǎn)進(jìn)化過(guò)程中功能約束條件的研究�，F(xiàn)有研究多將全部泛素化修飾位點(diǎn)作為一個(gè)整體進(jìn)行討論,僅討論了有限的進(jìn)化時(shí)期及有限的進(jìn)化階段的進(jìn)化保守性。為了對(duì)泛素化修飾位點(diǎn)的進(jìn)化保守性與功能約束之間的關(guān)聯(lián)獲得更為全面及精確的認(rèn)識(shí),我們首先在廣泛的進(jìn)化階段內(nèi)分析了泛素化修飾位點(diǎn)的進(jìn)化保守性,通過(guò)將人類(lèi)泛素化修飾位點(diǎn)與從大腸桿菌到大猩猩同源序列進(jìn)行比對(duì),我們發(fā)現(xiàn)進(jìn)入脊椎動(dòng)物分歧時(shí)間之后,泛素化修飾位點(diǎn)相比鄰近對(duì)照位點(diǎn)呈現(xiàn)出更高的進(jìn)化保守性,而在脊椎動(dòng)物分歧時(shí)間之前,泛素化修飾位點(diǎn)進(jìn)化速率更高,保守性更低;接下來(lái),通過(guò)將泛素化修飾底物蛋白分入不同的功能分組,我們發(fā)現(xiàn)在進(jìn)化過(guò)程中,特定的功能約束會(huì)影響泛素化修飾位點(diǎn)的進(jìn)化保守性,比如特定的生物學(xué)功能(酶結(jié)合,細(xì)胞大分子代謝過(guò)程,發(fā)育過(guò)程),蛋白質(zhì)組織表達(dá)特異性及蛋白質(zhì)在蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中的連接度。最后,通過(guò)分析不同進(jìn)化時(shí)期新增的泛素化修飾位點(diǎn)及其功能分布,我們證實(shí)了在各個(gè)進(jìn)化時(shí)期新增的泛素化修飾位點(diǎn)同樣受到這些功能約束的影響。以上結(jié)果表明泛素化修飾位點(diǎn)進(jìn)化過(guò)程中受到的功能約束提升了泛素化修飾參與調(diào)控細(xì)胞和發(fā)育過(guò)程的機(jī)會(huì)。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：Q811.4

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7 楊q，

本文編號(hào)：1283494