發(fā)布時(shí)間：2017-12-07 05:10

  本文關(guān)鍵詞：基于彈性網(wǎng)絡(luò)模型的蛋白質(zhì)變構(gòu)運(yùn)動(dòng)及關(guān)鍵殘基的識(shí)別研究

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【摘要】：隨著人類基因組測序的完成,生命科學(xué)的研究進(jìn)入了以蛋白質(zhì)組學(xué)和功能基因組學(xué)為主要研究內(nèi)容的后基因組時(shí)代。生物體內(nèi)分子的新陳代謝、信號(hào)傳遞、基因轉(zhuǎn)錄、酶催化等生物學(xué)功能,都需要借助蛋白質(zhì)的變構(gòu)運(yùn)動(dòng)來完成。蛋白質(zhì)的長程變構(gòu)運(yùn)動(dòng)往往需要一些關(guān)鍵殘基的介導(dǎo)。目前,對(duì)蛋白質(zhì)變構(gòu)機(jī)制問題的理論和實(shí)驗(yàn)研究均有報(bào)道,但實(shí)驗(yàn)方法很難在微觀層次上揭示蛋白質(zhì)的整個(gè)變構(gòu)過程,理論計(jì)算可以從原子水平模擬蛋白質(zhì)的變構(gòu)過程。蛋白質(zhì)的變構(gòu)過程往往需要跨越很高的勢壘,這一過程異常耗時(shí),通常需要結(jié)合一些加快采樣技術(shù),比如放大集合采樣技術(shù)、拉伸分子動(dòng)力學(xué)技術(shù)等。為了簡化計(jì)算,人們提出了各種不同層次的粗�；Ｐ蛠硌芯康鞍踪|(zhì)的變構(gòu)過程。本論文主要采用彈性網(wǎng)絡(luò)模型方法來研究蛋白質(zhì)的變構(gòu)運(yùn)動(dòng)及關(guān)鍵殘基的識(shí)別。來自結(jié)核分枝桿菌的丙氨酸脫氫酶已經(jīng)成為研究抗結(jié)核類藥物的靶點(diǎn),對(duì)其功能性運(yùn)動(dòng)及關(guān)鍵殘基的識(shí)別研究將有助于理解其變構(gòu)機(jī)制;而配體門控離子通道的研究,有助于對(duì)阿爾茨海默癥、帕金森綜合癥等離子通道病的治療。研究這兩個(gè)體系的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系具有重要的生物學(xué)意義。本論文的主要研究內(nèi)容如下:首先,對(duì)分子動(dòng)力學(xué)方法以及分子動(dòng)力學(xué)模擬的軟件進(jìn)行了介紹,由于分子動(dòng)力學(xué)模擬方法需要耗費(fèi)大量的計(jì)算資源,迫切需要簡單而有效的新方法。正則模分析方法正是這種簡化的方法,正則模分析(NMA)是采用模態(tài)分析的方法對(duì)蛋白質(zhì)的簡諧振動(dòng)進(jìn)行分析,大大的簡化了計(jì)算。另一種簡化模型,彈性網(wǎng)絡(luò)模型(ENM)是一種粗粒化模型,它能夠避免NMA耗時(shí)的不足,能夠很好的計(jì)算蛋白質(zhì)的慢運(yùn)動(dòng)模式,且精度和NMA相當(dāng)。同時(shí)介紹了基于ENM的高斯網(wǎng)絡(luò)模型(GNM)和各向異性網(wǎng)絡(luò)模型(ANM)在蛋白質(zhì)功能性運(yùn)動(dòng)和關(guān)鍵殘基識(shí)別上的應(yīng)用。其次,進(jìn)行了基于彈性網(wǎng)絡(luò)模型的L-丙氨酸脫氫酶的域運(yùn)動(dòng)和功能性關(guān)鍵殘基的研究。來自結(jié)核分枝桿菌的L-丙氨酸脫氫酶(L-Mt AlaDH)在催化丙氨酸到丙酮酸和氨的過程中發(fā)揮重要作用,也被認(rèn)為是治療肺結(jié)核的潛在的靶點(diǎn)。在這個(gè)工作中,利用高斯網(wǎng)絡(luò)模型和各向異性網(wǎng)絡(luò)模型研究L-丙氨酸脫氫酶在轉(zhuǎn)錄過程中的功能性運(yùn)動(dòng)模式。L-丙氨酸脫氫酶的開和關(guān)結(jié)構(gòu)的最慢運(yùn)動(dòng)模式表明該蛋白結(jié)構(gòu)域的功能性運(yùn)動(dòng)有一個(gè)共同的鉸鏈位于殘基Met133和Met301處。伴隨著構(gòu)象的變化,配體結(jié)合區(qū)和底物結(jié)合區(qū)運(yùn)動(dòng)具有較高的耦合性。各向異性網(wǎng)絡(luò)模型前三個(gè)慢運(yùn)動(dòng)模式分別描述了L-結(jié)核分枝桿菌的扭轉(zhuǎn)、開合和旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)�？爝\(yùn)動(dòng)模式的計(jì)算結(jié)果識(shí)別出一些對(duì)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性起重要作用的關(guān)鍵殘基,其中的一些殘基直接參與了和配體的結(jié)合。同時(shí),采用微擾分析方法識(shí)別出對(duì)于配體結(jié)合起重要作用的功能性殘基。我們的計(jì)算結(jié)果和實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蚝芎玫奈呛?這將幫助我們更好的理解結(jié)核分枝桿菌L-丙氨酸脫氫酶發(fā)揮生物功能的物理機(jī)制。最后,進(jìn)行了基于彈性網(wǎng)絡(luò)模型的來自無類囊體藍(lán)藻的五聚體門控離子通道(GLIC)功能性關(guān)鍵殘基與其麻醉調(diào)節(jié)變構(gòu)路徑關(guān)系的研究。盡管五聚體門控離子通道已經(jīng)成為全身麻醉的目標(biāo),但其作用機(jī)制仍未可知。來自無類囊體藍(lán)藻的五聚體門控離子通道的開合能夠被氯胺酮麻醉分子所調(diào)控。X-ray射線晶體結(jié)構(gòu)顯示氯胺酮的結(jié)合位點(diǎn)并不在通道門的位置,現(xiàn)在仍不清楚氯胺酮分子是如何通過長程變構(gòu)作用調(diào)控離子通道的開合。在我們的工作中,通過基于彈性網(wǎng)絡(luò)模型的熱力學(xué)循環(huán)的方法來識(shí)別該蛋白質(zhì)的功能性關(guān)鍵殘基和變構(gòu)路徑。計(jì)算的結(jié)果和實(shí)驗(yàn)結(jié)論具有較高的一致性。我們的研究有助于更好的理解氯胺酮分子長程變構(gòu)調(diào)節(jié)麻醉作用機(jī)制。
【學(xué)位授予單位】：燕山大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：Q51

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 孫衛(wèi)濤;;蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展[J];力學(xué)進(jìn)展;2009年02期

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本文編號(hào)：1261247