本文關鍵詞：基于吸電子基取代乙酰胺衍生物的雜環(huán)合成

  更多相關文章： 化學選擇性 貴重金屬替代 Buchner反應 碘苯葉立德 吲哚酮 二VA二嗪 水相合成 串聯(lián)反應

【摘要】：吸電子基取代乙酰胺衍生物是有機化學中一類常用的重要反應中間體,酰胺上可引入多種N-取代基,而其活潑亞甲基能轉化為重氮、碘苯葉立德、肟等官能團,形成新的反應活性中間體,進行分子內(nèi)或分子間反應,最終生成新的有機合成、藥物合成中間體。本文以吸電子基取代乙酰胺衍生物為原料,開發(fā)了合成1,3,5-環(huán)庚三烯、3-氰基-2-乙酰氧基吲哚、吲哚-2-酮-3-甲酰胺二氟化硼絡合物、3-(1-羥基亞烷基)吲哚及1,4,2,5-二VA二嗪衍生物的方法。首先,以氰基乙酰芐胺為原料,分別以重氮化合物及碘苯葉立德為卡賓前體,在銅(Ⅱ)催化劑的作用下進行分子內(nèi)Buchner反應合成3-氧代-1,2,3,3a-四氫環(huán)庚[c]吡咯。重氮乙酰芐胺在過渡金屬催化下發(fā)生分子內(nèi)Buchner反應生成5,7-雙環(huán)產(chǎn)物——3-氧代-1,2,3,3a-四氫環(huán)庚[c]吡咯。α-無取代,α-乙�；�,α-烷氧�；�,α-芳基取代的重氮乙酰芐胺發(fā)生的分子內(nèi)Buchner反應可以合成相應的5,7-雙環(huán)產(chǎn)物,然而,在反應的過程中,還會發(fā)生脂肪或芳香C-H插入反應,生成β-內(nèi)酰胺,γ-內(nèi)酰胺,和δ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物,所以這些反應的化學選擇性很差。本文通過引入氰基為α-取代基,通過氰基與芳基的π-π堆積效應以及利用氰基卡賓基團較小、氰基與金屬卡賓共平面等特點,控制了反應的化學選擇性,使分子內(nèi)Buchner反應專一進行。該方法使用的是銅催化劑,反應產(chǎn)率高,因此反應經(jīng)濟實惠。其中,重氮的方法產(chǎn)率相對較高,碘苯葉立德的方法由于使用的是“一鍋法”,因此更方便操作,且碘苯葉立德毒性小,更加綠色環(huán)保。其次,以重氮氰基乙酰苯胺為原料、Cu(acac)2為催化劑,合成3-氰基吲哚酮,由于3-氰基吲哚酮極性大,因此將其在堿及乙酰氯作用下轉化為3-氰基-2-乙酰氧基吲哚。當以BF3·OEt2為催化劑時,生成的3-氰基吲哚酮的氰基會發(fā)生進一步轉化生成酰胺,其羰基與吲哚酮的羰基與硼絡合,最終得到吲哚-2-酮-3-甲酰胺的二氟化硼絡合物,利用該法合成了一系列三元及多元環(huán)的β-二羰基化合物的二氟化硼絡合物。再者,以烷(芳)�；氐阴１桨窞樵习l(fā)展一種水相合成3-(1-羥基亞烷基)吲哚酮的方法。3-(1-羥基亞烷基)吲哚酮是抗風濕藥替尼達普等藥物的核心結構單元,它還是重要的有機合成中間體。前人采用烷(芳)酰基重氮乙酰苯胺為原料的方法合成3-(1-羥基亞烷基)吲哚酮時,采用的是Rh、Ru、Ag貴重金屬催化劑,并使用苯、1,4-二氧六環(huán)等毒性較大的有機溶劑,嚴重限制了該反應的應用。本文采用水為溶劑進行水相合成,并沒有得到卡賓對水進行O-H插入的產(chǎn)物,且無需氮氣保護,操作方便。在催化劑方面,使用廉價的易溶于水的Cu(NO3)2·3H2O為催化劑進行該反應,產(chǎn)率高達91%。最后,以硝基乙酰苯胺、硝基苯乙酮原料,通過串聯(lián)反應合成1,4,2,5-二VA二嗪衍生物。該反應先是以亞硝酸鈉、濃硫酸對活潑亞甲基進行亞硝化生成肟,然后得到的肟中間體直接進行分子間的加成消除反應,脫去兩分子的亞硝酸,生成產(chǎn)物。該法利用的是串聯(lián)反應,反應中間體無需分離直接進行下一步反應,克服了傳統(tǒng)的氧化腈二聚法合成1,4,2,5-二VA二嗪路線長、操作繁瑣、化學選擇性差的缺點。另外在合成原料硝基乙酰苯胺上,首次采用DCC/DMAP直接對硝基乙酸、二級芳胺進行縮合制備而成。以上幾種方法學,具有諸多優(yōu)點。首先,所有的方法原料易得,都可以通過相應的取代乙�；苌锱c胺反應制備得到。其次,反應產(chǎn)率高,這幾種方法最高產(chǎn)率至少能達到60%以上。第三,化學選擇性都很專一,幾乎沒有副產(chǎn)物生成。第四,使用的催化劑都是廉價金屬催化劑,因此非常經(jīng)濟可行。最后,所有的反應都易于操作,大部分反應都無需使用氮氣保護。綜上所述,本文主要采用吸電子基取代的乙酰胺衍生物,通過重氮、碘苯葉立德、肟中間體,開發(fā)出1,3,5-環(huán)庚三烯、3-氰基-2-乙酰氧基吲哚、吲哚-2-酮-3-甲酰胺二氟化硼絡合物、3-(1-羥基亞烷基)吲哚及1,4,2,5-二VA二嗪衍生物等幾種有機合成中間體的高效可行、操作簡便、經(jīng)濟實惠的合成方法。
【關鍵詞】：化學選擇性 貴重金屬替代 Buchner反應 碘苯葉立德 吲哚酮 二VA二嗪 水相合成 串聯(lián)反應
【學位授予單位】：北京化工大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：O626
【目錄】：

• 學位論文數(shù)據(jù)集4-5
• 摘要5-8
• Abstract8-21
• 主要符號表21-24
• 第一章 緒論24-34
• 1.1 介紹24-25
• 1.2 重氮乙酰胺卡賓反應的化學選擇性和區(qū)域選擇性的影響因素25-32
• 1.2.1 催化劑的影響25-27
• 1.2.2 α-取代基的影響27-29
• 1.2.3 N-取代基的影響29-32
• 1.3 小結32
• 1.4 本文研究目標32-34
• 第二章 化學選擇專一性的分子內(nèi)Buchner反應34-62
• 2.1 分子內(nèi)Buchner反應34-43
• 2.1.1 Buchner反應及其機理34-35
• 2.1.2 重氮乙酰芐胺分子內(nèi)Buchner反應35-37
• 2.1.3 氰基卡賓37-38
• 2.1.4. 銅催化劑在分子內(nèi)Buchner反應中的應用38-39
• 2.1.5 以芳基碘葉立德為卡賓前體39-42
• 2.1.5.1 芳基碘葉立德——另一種卡賓前體39-40
• 2.1.5.2 重氮與芳基碘葉立德的比較40-42
• 2.1.5.3 以芳基碘葉立德為卡賓前體研究分子內(nèi)Buchner反應42
• 2.1.6. 小結42-43
• 2.2 以重氮化合物為卡賓前體進行的分子內(nèi)Buchner反應43-51
• 2.2.1 原料重氮氰基乙酰胺的合成43
• 2.2.2 催化劑和溶劑的優(yōu)化43-45
• 2.2.3 反應底物的拓展45-48
• 2.2.4 氰基的轉化48-50
• 2.2.5. 結論50-51
• 2.3 以碘苯葉立德為卡賓前體的分子內(nèi)Buchner反應51-59
• 2.3.1 催化劑、溶劑和堿的優(yōu)化51-53
• 2.3.2 底物擴展53-56
• 2.3.3 反應的機理研究56-58
• 2.3.4 其它α取代的乙酰芐胺的反應58-59
• 2.3.5 小結59
• 2.4 本章小結59-62
• 第三章 氰基乙酰苯胺合成吲哚衍生物62-70
• 3.1 3-氰基-2-乙酰氧基吲哚的合成62-64
• 3.2 吲哚-2-酮-3-甲酰胺的二氟化硼絡合物的合成64-69
• 3.2.1 反應的發(fā)現(xiàn)64-65
• 3.2.2 反應條件的優(yōu)化65-66
• 3.2.3 反應底物的拓展66-67
• 3.2.4 反應機理的研究67
• 3.2.5 BF_2絡合物的熒光測試67-69
• 3.2.6 小結69
• 3.3 本章小結69-70
• 第四章 硝酸銅催化的水相合成3-(1-羥基亞烷基)吲哚酮70-82
• 4.1 介紹70-74
• 4.2 反應條件的優(yōu)化74-75
• 4.3 反應底物的拓展75-76
• 4.4 反應機理的研究76-80
• 4.5 本章小結80-82
• 第五章 以串聯(lián)反應合成1.4,2,5-二VA二嗪衍生物82-92
• 5.1 硝基乙酰胺及1,4,2,5-二VA二嗪衍生物的合成介紹82-85
• 5.2 縮合法制備硝基乙酰苯胺85-87
• 5.3 通過串聯(lián)的亞硝化、分子間加成消除反應合成1,4,2,5-二VA二嗪87-88
• 5.4 反應機理的研究88-90
• 5.5 其它硝基亞甲基底物的嘗試90-91
• 5.6 本章小結91-92
• 第六章 總結論92-96
• 第七章 實驗部分96-132
• 7.1 儀器與試劑96
• 7.2 實驗操作過程96-99
• 7.2.1 二級胺的制備通法96-97
• 7.2.1.1 還原胺化法96-97
• 7.2.1.2 芳胺與苯硼酸偶聯(lián)法97
• 7.2.2 氰基乙酰胺的制備97
• 7.2.2.1 DCC/DMAP縮合法97
• 7.2.2.2 氰基乙酰氯/三乙胺法97
• 7.2.3 重氮氰基乙酰胺的制備97-98
• 7.2.4 以重氮化合物為卡賓前體的分子內(nèi)Buchner反應的通法98
• 7.2.5 以碘苯葉立德為卡賓前體的分子內(nèi)Buchner反應的通法98
• 7.2.6 3-氰基-2-乙酰氧基吲哚的制備通法98
• 7.2.7 吲哚-2-酮-3-甲酰胺的二氟化硼化合物的制備通法98
• 7.2.8 重氮乙酰乙酰苯胺的制備通法98-99
• 7.2.9 水相合成3-(1-羥基亞烷基)吲哚酮的通法99
• 7.2.10 硝基乙酰芳胺的制備通法99
• 7.2.11 由串聯(lián)反應合成1,4,2,5-二VA二嗪的通法99
• 7.3 部分中間體、產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)99-132
• 參考文獻132-142
• 附錄 部分化合物的核磁氫譜、碳譜、氟譜142-252
• 論文發(fā)表情況252-254
• 作者和導師簡介254-256
• 致謝256-258
• 附件258-259

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本文編號：755303