基于癌癥高患病率和死亡率,人們對關于癌癥的診斷與治療越發(fā)關注。隨著人們對癌癥深入研究發(fā)現(xiàn)癌癥細胞與正常細胞的生理環(huán)境與理化性質(zhì)存在差異性,如pH值差異、GSH含量和酶的表達等。而對于當下,化學治療呈現(xiàn)出大的趨勢。然而,傳統(tǒng)的化學治療方式存在許多缺點,導致了治療者難以估計的負擔。所以,多功能化的納米治療體系越來越受人們重視,很好地改善治療藥物本身的缺點如:缺乏生物特異性、水的不良溶等問題改善癌癥的治療效果和安全性。本論文中采用不同的材料（天然線性聚糖、人工聚合微球和易得熒光碳量子點）構建了不同結構的藥物遞送體系,采用不同載藥方式（靜電吸附、腙鍵、席夫堿等）高效的負載抗癌藥物阿霉素（DOX）;與此同時,引入不同的熒光物質(zhì)（羅丹明衍生物、熒光碳量子點）實現(xiàn)藥物遞送的體系的中實時監(jiān)測的診斷與治療一體化。本論文主要討論下面幾部分。首先,選用天然線性聚糖海藻酸為基體,采用高碘酸鈉氧化法獲得部分醛基化的海藻酸鹽,PEG化的靶向葉酸（FA）與熒光單體羅丹明B（RhB）衍生物分別接枝到海藻酸鹽骨架上,然后采用酰胺化法將胱胺交聯(lián)構建還原敏感的納米水凝膠。最后采用酸敏感的席夫堿鍵將抗癌藥物阿霉素高效的負載海... 

【文章來源】：蘭州大學甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：147 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

（a）概述由金屬顆粒、無機鹽和聚合物等各種各樣藥物傳遞系統(tǒng)

性。1.1.1pH刺激性體內(nèi)生理微環(huán)境pH值變化是一個非常重要的生理調(diào)節(jié)參數(shù)，例如正常組織和某些病灶部位之間、細胞外生理環(huán)境與細胞內(nèi)某些細胞器之間以及腸道和腸胃之間都存在差異性。眾所周知，細胞外生理環(huán)境和細胞質(zhì)（7.4）、溶酶體（4.5-5.5）和細胞核（5.5-6.0）存在pH值的差異。腫瘤組織或癌細胞內(nèi)快速的糖酵解供能以及在厭氧環(huán)境體系都導致腫瘤細胞內(nèi)中產(chǎn)出大量乳酸，造成胞內(nèi)大量H+排除形成酸性腫瘤細胞外微環(huán)境[51]，更甚者在腫瘤組織中不足血液供應和阻礙性淋巴引流也進一步造成了腫瘤酸性微環(huán)境[52]，從圖1-2可知，腫瘤細胞外與炎癥部位（6.0）的pH值都低于正常組織（7.4），腫瘤胞內(nèi)pH值都低于正常胞內(nèi)。圖1-2比較正常細胞與腫瘤細胞內(nèi)pH值差異[52]基于以上的現(xiàn)象，pH已經(jīng)成為刺激響應納米粒子的內(nèi)源觸發(fā)因子而被廣泛的探究，當藥物遞送到腫瘤部位時pH觸發(fā)響應并釋放抗癌藥物，達到有效的抑制癌細胞生長與繁殖，從而降低全身細胞毒性。所以當前關于pH響應藥物遞送體系的生物醫(yī)學材料得到廣泛的研究，但是pH響應型藥物遞送體系的制備離不開材料科學的研究。鑒于pH值的差異，該納米遞送材料發(fā)生不同理化性質(zhì)的變化，如材料物理特性變化如形貌、粒徑大小以及柔韌性等，例如，Griset等人采用pH刺激納米粒子發(fā)生溶脹，觸發(fā)包覆疏水抗癌藥物紫杉醇釋放，從而到達阻礙肺癌細胞生長[53]。此外，pH觸發(fā)刺激材料發(fā)生化學性質(zhì)變化如表面電勢反轉[54-55]、親/疏鏈轉變，材料崩解[56]等。Zhao等人以天然殼聚糖為基體，采用簡易法制備PEG化殼聚糖，自組裝過程中形成納米膠束，在pH5.0條件下觸發(fā)納米膠束崩解，DOX持續(xù)釋放；而在中性條件下（pH7.4）納米膠束穩(wěn)定，藥物低滲漏（降低正常細胞副作用）[57]。Wu等人構建了PE

誠煊π哉锪浦萍戀納杓埔約疤逋餛攔?5左右）納米膠束，在pH=6.4-6.8條件下氨基官能團被質(zhì)子化導致聚氨酯鏈溶解性增強，出現(xiàn)膠束化與去膠束化之間的轉變使其藥物釋放[58]。除了上述情況之外，抗癌藥物小分子用pH敏感鍵共價到聚合物鏈上制備出pH刺激響應藥物遞送體系。腙鍵、席夫堿、原酸酯、乙烯醚和磷酰胺[59-64]等一系列酸敏感鍵可有效的接枝抗癌藥物（如：DOX），pH控制藥物釋放實現(xiàn)癌細胞強的細胞毒性。Lee等人[65]報道了超支化雙親水嵌段共聚物聚環(huán)氧乙烷-超支化-聚甘油（PEO-hb-PG）的藥物遞送體系（圖1-3），采用酸敏感腙鍵方式接枝DOX，自組裝方式構建新型納米膠束，使其具有pH觸發(fā)DOX釋放，強的細胞毒性和DOX釋放后形成親水結構易于腎臟滲透等優(yōu)點。Ma等人構建了新型觸發(fā)響應和生物降解聚磷脂-抗癌藥物的前藥納米遞送體系[66]。關于雙藥遞送體系，Shen等人通過酯鍵方式將喜樹堿與短PEG鏈相連構建脂質(zhì)體NPs，隨后封裝疏水藥物阿霉素[67]，當在pH<5和/或酯酶中迅速降解并釋放藥物。同樣地，Bruye等人合成了一系列正交酯模型化合物在pH4.5~7.4之間時存在不同水解速率并釋放抗癌藥物[68]。圖1-3阿霉素（DOX）偶聯(lián)到超支化雙親水嵌段共聚物、自組裝成膠束以及細胞內(nèi)pH觸發(fā)DOX釋放[65]構建多類型pH響應聚合物的納米顆粒已經(jīng)被廣泛的研究。Wei等人[69]提出利用包埋抗癌藥物小分子于納米藥物載體，來提高藥物遞送效率和減少藥物傳輸過程中的副作用，制備出酸性環(huán)境控制釋放的納米水凝膠。選用單體N-[（2,2-二甲基-1,3-二惡烷）甲基]丙烯酰胺（DMDOMA）合成酸敏感縮醛基的納米水凝膠，在酸性狀態(tài)下，納米水凝膠完全降解；而在正常生理環(huán)境中納米水凝膠穩(wěn)定存在。納米水凝膠具有良好的生物相容性，載藥納?

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Facile preparation of pH-responsive PEGylated prodrugs for activated intracellular drug delivery[J]. Yue Song,Dian Li,Jinlin He,Mingzu Zhang,Peihong Ni.  Chinese Chemical Letters. 2019(12)
[2]The acidic tumor microenvironment: a target for smart cancer nano-theranostics[J]. Liangzhu Feng,Ziliang Dong,Danlei Tao,Yicheng Zhang,Zhuang Liu.  National Science Review. 2018(02)



本文編號：3524655