【摘要】：化學(xué)治療目前仍是不可或缺的癌癥治療手段,但化療藥物多為疏水性藥物,血液清除快,且缺乏對腫瘤部位的靶向性,導(dǎo)致療效差、毒副作用大。以納米材料為載體的抗腫瘤藥物輸送系統(tǒng),即抗腫瘤納米藥物,是解決上述問題的有效途徑。納米藥物克服了許多小分子藥物的缺點,如可以顯著提高難溶藥物的溶解度,減慢藥物的清除速率,以及降低毒副作用。納米藥物的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨著重大挑戰(zhàn)。一方面,許多納米藥物用的載體材料還未被批準(zhǔn)為注射用輔料,其各種生物毒性和體內(nèi)代謝等問題需要花費大量的人力和物力進行闡明,限制了納米藥物的臨床轉(zhuǎn)化。另一方面,載體的設(shè)計及制備過程過于注重多功能化,而忽視了臨床應(yīng)用的可能性。分析目前已臨床應(yīng)用的藥物,發(fā)現(xiàn)其中許多藥物分子本身具有雙親性,例如,伊立替康(CPT11)有親水的哌啶環(huán)和疏水的喜樹堿稠環(huán)結(jié)構(gòu)。為此,我們提出:直接利用雙親性的藥物分子作為乳化劑來分散疏水性藥物、制備納米制劑,可避免使用未被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的材料,從而使制備的納米制劑更加易于臨床轉(zhuǎn)化。基于此,在本論文第一部分中,我們以解決疏水性的化療藥物7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN38)的體內(nèi)輸送為出發(fā)點,以SN38的前藥分子CPT11作為乳化劑,制備了CPT11/SN38納米制劑,將SN38的水溶性提高了上千倍,可達到25mg/mL,載藥效率幾乎為100%。通過一系列的性狀表征及體內(nèi)外毒性實驗,證明CPT11/SN38納米顆粒保留了藥物本身的高抗腫瘤活性特點,抑瘤效果明顯優(yōu)于小分子伊立替康。進一步地,我們對CPT11/SN38納米制劑的臨床轉(zhuǎn)化過程中遇到的問題進行了詳細(xì)的研究。單純的SN38不容易進行物理包埋和劑型制備,而添加少量CPT11破壞其結(jié)晶后,可采用多種方法對其進行修飾和包載,從而降低其表面電荷,提高顆粒的穩(wěn)定性,進而改善了其藥代動力學(xué)。利用這種方式制備的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯/SN38納米顆粒相較于CPT11/SN38表現(xiàn)出更好的抑瘤效果。同時,我們改良了納米顆粒的制備方法,利用SN38內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下開環(huán)溶于水,而在酸性條件下閉環(huán)回到疏水結(jié)構(gòu)的特點,實現(xiàn)了零有機溶劑的制備方法,避免了納米制劑制備過程中有機溶劑的使用及殘留問題。第二部分工作借鑒上述方法制備了姜黃素(CCM)納米制劑。姜黃素對多種腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生、增殖、轉(zhuǎn)移均有抑制作用,其抗腫瘤譜廣、毒性低,是一種具有廣闊開發(fā)前景的化療藥物。然而由于其水溶性極差且極易分解,導(dǎo)致了生物利用度極低,大大限制了姜黃素的應(yīng)用。我們分別使用光敏劑吲哚菁綠(ICG)、化療藥物鹽酸阿霉素(DOX)或者CPT11增溶姜黃素,得到了ICG/CCM水溶液,以及DOX/CCM及CPT11/CCM納米顆粒。進一步對DOX/CCM和CPT11/CCM納米顆粒進行了細(xì)胞實驗以及初步的小鼠抑瘤實驗,結(jié)果表明,姜黃素與化療藥物形成的納米制劑的抑瘤效果優(yōu)于兩種藥物分別給藥,且可以降低化療藥物的毒副作用。第三部分工作開發(fā)了可應(yīng)用于光療和化療聯(lián)合治療的ICG/SN38納米制劑。光敏劑ICG分子是有兩個磺酸基團的,帶有負(fù)電荷的大共軛結(jié)構(gòu),也具有雙親性,因而ICG可以增溶許多疏水化療藥物,如紫杉醇、姜黃素、8-羥基喹啉等,形成水溶液或者納米制劑。同時,我們發(fā)現(xiàn)化療藥物的加入可以減少ICG分子間的淬滅,增強其熒光強度和光敏性。ICG/SN38納米顆粒的體內(nèi)外的毒性結(jié)果表明,聯(lián)合治療對細(xì)胞的殺傷能力優(yōu)于單獨的光療或化療。另外,所獲得的復(fù)合納米顆粒與小分子ICG相比,具有更長的血液循環(huán)時間和更高的腫瘤富集,ICG/SN38納米顆粒的協(xié)同治療可以實現(xiàn)小鼠腫瘤完全消失。第四部分工作是利用羅丹明異硫氰酸酯進行實體腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤的檢測。我們通過對比不同熒光染料在活體成像時的現(xiàn)象,發(fā)現(xiàn)羅丹明異硫氰酸酯可以在體內(nèi)正常器官處淬滅,而特異性地在實體瘤顯色;除了實體瘤,也可以檢測移植瘤的發(fā)展和病變惡化程度。接著,我們分析了羅丹明異硫氰酸酯的分子結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)小分子羅丹明或者將硫脲基團反應(yīng)掉后,這種特性消失;進一步建立了苯肼誘導(dǎo)的小鼠溶血模型和亞砷酸鈉誘導(dǎo)的急性肝損傷模型,分析了特異性淬滅和復(fù)亮的原因。
【圖文】：

根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新發(fā)布的報告稱Ｗ，全球癌癥患者人數(shù)還在急速增加，截至２０１６逡逑年，每年新增癌癥患者人數(shù)多達１２００萬，到２０３５年有可能增加到２４００萬；在過去１０年逡逑中，全球癌癥患者增加了邋２０％。報告特別指出，癌癥基金會的調(diào)查材料顯示，肺癌最為嚴(yán)逡逑重，占全球癌癥患者的８５％，其次是女性的乳腺癌，占了癌癥總?cè)藬?shù)的２５％。此外，k文赍義閑祿及┲⒉∪耍叮埃ゼ性詵侵�、亚痔\橢心廈樂蓿虬┲⑺勞穌擼罰埃ヒ布性諫鮮齙厙�。辶x現(xiàn)泄絲諗喲螅�，２０１５妮彫我国癌症新发病例数及藙邛嚷桚分柄_矗玻梗餐蠔停玻福保賜蚶ｅ義掀渲�，穫ォ是发病率和藙邛棱^罡叩陌┲ⅲ赴�、受嚺D⒏偉┙羲嫫浜�，震~鬧職┲⒄煎義獻蓯模擔(dān)罰ィ校薄Ｓ行У刂瘟瓢┲⒓菏強蒲а芯恐械牡蔽裰�。辶x希保材擅滓┪镥義希保玻蹦擅滓┪锏畝ㄒ逵敕⒄瑰義夏擅濁晌鍤鞘褂媚擅準(zhǔn)際踅醒芯靠⒌囊煥嘈碌囊┪鎦萍粒祝嘟嫌諦》腫右┪錚義夏芄揮行У靨岣咭┬Ъ敖檔突宓慕檔筒渙擠從�，广泛蒂懄用诱N拱┮┪锏難芯恐校住ｅ義希眨穡錚螅錚恚澹簀危裕幔潁紓澹簦澹溴澹繡寰掊澹牽歟幔歟澹溴澹歟椋穡錚螅錚恚澹簀

本文編號：2520321