本文選題：三氟甲硫基化　切入點(diǎn)：末端炔　出處：《華東理工大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：三氟甲硫基(CF_3S)具有強(qiáng)的電負(fù)性和親酯性,向藥物分子中引入CF_3S基團(tuán)能夠增強(qiáng)藥物的膜穿透性以及代謝穩(wěn)定性,從而達(dá)到提高藥效的作用。因此,含三氟甲硫基化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料等領(lǐng)域有著廣泛的用途。近年來,高效合成含CF_3S基團(tuán)的化合物也成為有機(jī)合成和有機(jī)氟化學(xué)的研究熱點(diǎn)。本論文以α-CF_3S取代酮、烯基三氟甲硫基醚、芳基三氟甲硫基醚三類化合物的合成為研究目標(biāo),通過三氟甲硫基化試劑的選擇、反應(yīng)條件的篩選、底物的選擇,分別經(jīng)親電、自由基、以及氧化三氟甲硫基化反應(yīng),研究出這三類化合物高效、新穎的合成方法,并提出相應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理。我們還對(duì)部分目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了初步的生物活性測(cè)試。1.在第二章中,我們研究了一種以親電性的PhNHSCF_3為三氟甲硫基化試劑,在乙酰氯存在下,室溫時(shí)將酮類化合物α-氫進(jìn)行三氟甲硫基化的反應(yīng)。該反應(yīng)具有較好的底物拓展性、官能團(tuán)耐受性以及區(qū)域選擇性,避免了底物預(yù)先官能團(tuán)化等優(yōu)點(diǎn)。該方法能夠以中等到較好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。另外,我們還對(duì)合成的31個(gè)化合物進(jìn)行了細(xì)胞毒性測(cè)試,發(fā)現(xiàn)部分化合物對(duì)HepG2細(xì)胞具有很強(qiáng)的抑制活性,其中化合物3y、3k比對(duì)照藥白藜蘆醇的活性高將近3倍。2.在第三章中,我們研究了在AgSCF_3/K_2S_2O_8體系下,由末端炔烴制備烯基三氟甲硫基醚的反應(yīng)。通過條件的改變,我們能以中等到較好的收率分別得到單一性反馬氏和馬氏加成的三氟甲硫基化烯烴。在對(duì)反馬氏選擇氫化三氟甲硫基化反應(yīng)的機(jī)理研究中,我們通過一系列氘代實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物中的兩個(gè)氫分別來自于水和溶劑DMF。另外結(jié)合自由基驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)、動(dòng)力學(xué)同位素實(shí)驗(yàn)以及對(duì)照實(shí)驗(yàn),我們推測(cè)該反應(yīng)機(jī)理是經(jīng)由自由基途徑進(jìn)行的。該反應(yīng)為合成烯基三氟甲硫基醚類化合物提供了另一種的途徑。3.在第四章中,我們研究了一種以10 mol%CuI為催化劑、20 mol%bpy為配體、AgSCF_3為三氟甲硫基源和氧化劑,對(duì)芳基硼酸進(jìn)行直接三氟甲硫基化的反應(yīng)。該反應(yīng)具有較好的底物拓展性和官能團(tuán)耐受性。反應(yīng)過程中無須額外氧化劑的加入。通過一系列對(duì)照實(shí)驗(yàn),我們證實(shí)了 AgSCF_3既是三氟甲硫基源又是氧化劑,還證明了反應(yīng)機(jī)理是經(jīng)過(bpy)CuSCF_3活性物種。該反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)在于避免了將AgSCF_3轉(zhuǎn)變成親電的三氟甲硫基化試劑或提前制備(bpy)CuSCF_3。我們還對(duì)合成的21個(gè)化合物進(jìn)行了細(xì)胞毒性測(cè)試,發(fā)現(xiàn)部分化合物對(duì)HepG2細(xì)胞具有較強(qiáng)的抑制活性。
[Abstract]:CF3S) has strong electronegativity and lipophilicity. The introduction of CF_3S group into the drug molecule can enhance the membrane penetration and metabolic stability of the drug, thereby improving its efficacy. Therefore, the trifluoromethylthioyl compound is used in medicine. Pesticides, materials and other fields have been widely used. In recent years, the highly efficient synthesis of compounds containing CF_3S groups has also become a research hotspot in organic synthesis and organic fluorochemistry. The synthesis of three kinds of aryl trifluoromethyl thioether compounds was studied. Through the selection of trifluoromethylthionization reagent, reaction conditions, substrate selection, electrophilic reaction, free radical reaction and trifluoromethylthionylation reaction, The efficient and novel synthesis methods of these three kinds of compounds have been studied, and the corresponding reaction mechanism has been put forward. We have also carried out a preliminary bioactivity test for some target products. In Chapter 2, In the presence of acetyl chloride, a trifluoromethylthionylation reaction of ketones 偽 -hydrogen at room temperature with electrophilic PhNHSCF_3 as trifluoromethylthionization reagent has been studied. Functional group tolerance and regioselectivity can avoid the advantages of substrate prefunctionalization. This method can obtain the target product in medium to better yield. In addition, we have also tested the cytotoxicity of 31 synthesized compounds. It was found that some of the compounds had strong inhibitory activity on HepG2 cells, and the activity of compound 3yt3k was nearly 3 times higher than that of the control drug resveratrol. In Chapter 3, we studied the activity of resveratrol in AgSCF_3/K_2S_2O_8 system. The preparation of alkyltrifluoromethyl thioether from terminal alkynes. We can obtain the trifluoromethylthioalkenes with the unique anti-Markov and Mahalanobenzene addition in moderate to better yields. In the mechanism of the anti-Markov selective hydrogenation of trifluoromethyl sulphide, we have studied the mechanism of the sulfidation of trifluoromethyl trifluoromethyltrifluoromethylthionates. Through a series of deuterium experiments, we found that two of the hydrogen in the product came from water and solvent DMF, respectively. In addition, we combined the free radical verification experiment, the kinetic isotope experiment and the control experiment. We speculate that the reaction mechanism is carried out by free radical pathway. This reaction provides another way for the synthesis of trifluoromethyl thioether compounds. 3. In Chapter 4th, Using 10 mol%CuI as catalyst and 20 mol%bpy as ligand, AgSCF3 was used as trifluoromethylthio source and oxidant. The reaction of direct trifluoromethylthiylation of aryl boric acid was carried out. The reaction had good substrate expansibility and functional group tolerance. No additional oxidant was needed during the reaction. A series of controlled experiments were carried out. We have confirmed that AgSCF_3 is both a trifluoromethylthio source and an oxidant. It has also been proved that the reaction mechanism is through the active species of CuSCF3. The advantage of this reaction is that it avoids the conversion of AgSCF_3 to electrophilic trifluoromethylthionization reagents or the preparation of pyridine CuSCFs in advance. We have also tested the cytotoxicity of the 21 compounds synthesized. It was found that some of the compounds had strong inhibitory activity on HepG2 cells.
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：O621.25

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 田鐵牛;趙有貴;王榮耕;;2-(氰基甲硫基)乙酸[J];精細(xì)與專用化學(xué)品;2006年10期

2 龐懷林;楊劍波;黃超群;尹篤林;;2-氨基-4-甲氧基-6-甲硫基嘧啶的合成研究[J];農(nóng)化新世紀(jì);2006年06期

3 賀紅武,劉釗杰,鄒qK平,嚴(yán)剛;酚類的甲硫基化反應(yīng)的研究(Ⅰ)—3-甲基-4-甲硫基苯酚的合成[J];華中師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);1987年03期

4 邢曉東，賀水濟(jì)，，許長彪，田尉，楊學(xué)謹(jǐn);O－（1－甲硫基乙叉胺基）硫代磷酚胺（酯）的合成及生物活性研究[J];高等學(xué)�；瘜W(xué)學(xué)報(bào);1996年11期

5 龐懷林;楊劍波;黃超群;尹篤林;;2-氨基-4-甲氧基-6-甲硫基嘧啶的合成研究[J];精細(xì)化工中間體;2005年05期

6 ;4,6-二甲氧基-2-甲硫基嘧啶的合成新路線[J];精細(xì)化工原料及中間體;2009年07期

7 張佳嬋;王成濤;趙磊;尹麗麗;孫寶國;;非水相介質(zhì)酶法轉(zhuǎn)化制備乙酸3-甲硫基丙醇酯工藝[J];食品科學(xué);2012年08期

8 張克強(qiáng),孫寶國;2-(并二甲硫基)甲基呋喃合成方法的改進(jìn)[J];化學(xué)試劑;1998年02期

9 涂立生;對(duì)甲硫基苯酚合成工藝的改進(jìn)[J];廣東化工;1998年01期

10 余申義,蔡亞仙,李明磊;5-氰基-4-氨基-6-甲硫基-2-烷硫基嘧啶化合物的合成與生物活性[J];北京化工大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2003年02期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 邵欣欣;呂龍;沈其龍;;一種新型親電三氟甲硫基化試劑的合成及反應(yīng)研究[A];中國化學(xué)會(huì)第29屆學(xué)術(shù)年會(huì)摘要集——第07分會(huì)：有機(jī)化學(xué)[C];2014年

2 翁志強(qiáng);何偉明;陳朝煌;;三氟甲硫基化銅(Ⅰ)試劑的合成與應(yīng)用[A];中國化學(xué)會(huì)第十二屆全國氟化學(xué)會(huì)議論文摘要集[C];2012年

3 涂立生;;對(duì)甲硫基苯酚合成工藝的改進(jìn)[A];江蘇省農(nóng)藥學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];1997年

4 徐春發(fā);馬冰清;沈其龍;;新型高活性的親電三氟甲硫基化試劑[A];中國化學(xué)會(huì)第29屆學(xué)術(shù)年會(huì)摘要集——第07分會(huì)：有機(jī)化學(xué)[C];2014年

5 徐曉明;羅勁;羅金輝;顧成浩;于丹紅;李建;王濤;;3-氟取代苯甲酰胺基-4-亞胺-5-甲硫基-7-烷硫基嘧啶并[4,5-d]嘧啶的合成與生物活性研究[A];中國化學(xué)會(huì)第十二屆全國氟化學(xué)會(huì)議論文摘要集[C];2012年

6 劉茵;巨雪霞;王琴;李麗麗;丁彥龍;;高效液相色譜法測(cè)定2-甲基-1-[4-(甲硫基)苯基]-2-溴基丙酮-1含量[A];西北地區(qū)第七屆色譜學(xué)術(shù)報(bào)告會(huì)甘肅省第十二屆色譜年會(huì)論文集[C];2012年

7 薛林虎;鄭亞詳;;2—甲基—2—甲硫基丙醛肟的高速液相色譜分析方法[A];天津市第四次色譜學(xué)術(shù)交流會(huì)論文（摘要）匯集[C];1985年

8 劉方方;張向彬;李亞卿;劉志丹;張東曉;許坤;;1-甲胺基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的合成[A];第三屆全國化學(xué)工程與生物化工年會(huì)論文摘要集（上）[C];2006年

9 王成濤;趙磊;楊雪蓮;孫寶國;;非水相體系中酶法制備天然乙酸3-甲硫基丙醇酯[A];中國食品科學(xué)技術(shù)學(xué)會(huì)第八屆年會(huì)暨第六屆東西方食品業(yè)高層論壇論文摘要集[C];2011年

10 張志揚(yáng);孟桂英;張留成;伍婉卿;安德烈;;甲硫基芳炔類化合物的一釜法合成[A];中國化學(xué)會(huì)第四屆有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2005年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前2條

1 吳偉;含三氟甲硫基的酮、烯烴及芳烴的合成研究及生物活性測(cè)試[D];華東理工大學(xué);2017年

2 尹鋒;銀促進(jìn)的自由基氟代及三氟甲硫基化反應(yīng)研究[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 宋家勝;銅催化芳基亞磺酸鈉的三氟甲硫基化反應(yīng)研究[D];大連理工大學(xué);2015年

2 李超;醌類物質(zhì)的氧化三氟甲硫基化[D];東華大學(xué);2016年

3 何醒;銅催化α-三氟甲硫基取代酮的合成研究[D];福州大學(xué);2014年

4 歐陽莉;銅促進(jìn)鹵代烷烴的三氟甲硒基化反應(yīng)及三氟甲硫基聯(lián)烯砌塊的合成[D];福州大學(xué);2014年

5 陳久洲;甲硫基乙醛肟生產(chǎn)廢水處理新技術(shù)研究[D];寧夏大學(xué);2016年

6 王凌飛;三氟、二氟、單氟甲基/甲氧基/甲硫基芳烴類化合物在酸性或堿性條件下的穩(wěn)定性研究[D];浙江大學(xué);2017年

7 劉啟冉;基于亞磺酸鹽的全氟烷基硫化反應(yīng)[D];南京理工大學(xué);2017年

8 李玨;銅(Ⅰ)介導(dǎo)的三氟甲硫基化反應(yīng)方法學(xué)研究[D];華東理工大學(xué);2015年

9 李偉;四唑硫基乙酸衍生物的合成及生物活性研究[D];西北師范大學(xué);2008年

10 張燕南;1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的合成[D];河北科技大學(xué);2011年

本文編號(hào)：1569579