發(fā)布時間：2017-12-05 18:23

  本文關(guān)鍵詞：介孔磷灰石基納米藥物控制釋放體系的構(gòu)建與生物學(xué)評價

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【摘要】：癌癥已成為當(dāng)今威脅人類健康最主要的疾病,化學(xué)藥物療法仍然是癌癥治療過程中的重要手段,但傳統(tǒng)的化學(xué)藥物療法存在著藥物利用率、靶向性差以及毒副作用大等缺點,限制了其在癌癥治療中的應(yīng)用。納米生物醫(yī)學(xué)利用納米材料為載體負(fù)載抗癌藥物并構(gòu)建智能響應(yīng)性控釋體系,能有效解決傳統(tǒng)化學(xué)藥物療法的不足,減少治療中的副作用,在人類健康領(lǐng)域發(fā)揮重要的作用。介孔磷灰石納米粒子(MHAPNs)因具有介孔材料的比表面積高、介孔孔徑尺寸大以及磷灰石納米粒子的生物相容性和生物降解性等優(yōu)點,已被開發(fā)作為新型的藥物載體,在智能控釋體系領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。本論文以介孔磷灰石為藥物載體構(gòu)建了還原響應(yīng)性細(xì)胞靶向介孔磷灰石/膠原納米復(fù)合控釋體系、pH響應(yīng)性細(xì)胞靶向介孔磷灰石/牛血清白蛋白納米復(fù)合控釋體系、高藥物負(fù)載pH響應(yīng)性介孔磷灰石/聚丙烯酸納米復(fù)合控釋體系,研究了復(fù)合體系響應(yīng)性釋放和細(xì)胞內(nèi)吞機(jī)理,為復(fù)合體系的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。采用泛酸鈣單水合物為鈣離子源,磷酸氫二鉀為磷酸根離子源、三嵌段共聚物F127為模板劑通過模板法制備了高比表面積和孔道分布均勻的介孔磷灰石納米顆粒。隨后利用介孔磷灰石納米粒子(MHAPNs)為藥物載體,二硫鍵(S-S)為連接紐帶,乳糖酸修飾的膠原蛋白分子(LA-Col)為納米包封器,構(gòu)建了同時具有細(xì)胞靶向和還原響應(yīng)性的介孔磷灰石/膠原納米復(fù)合藥物控釋體系(LA-Col-S-S-MHAPNs)。掃描電鏡、透射電鏡、紅外光譜、比表面積及孔隙度分析儀、熒光胺及Zeta電位結(jié)果表明LA-Col-S-S-MHAPNs納米復(fù)合體系已成功制備。乳糖酸分子是肝癌細(xì)胞細(xì)胞膜上ASGP-R的特異性配體,能與其發(fā)生特異性識別,賦予該復(fù)合體系靶向功能。納米復(fù)合體系能在細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽酶的刺激下,二硫鍵斷裂,實現(xiàn)藥物的還原響應(yīng)性釋放。激光共聚焦及流式細(xì)胞儀結(jié)果表明LA-Col-S-S-MHAPNs納米復(fù)合體系能被肝癌細(xì)胞特異性識別并高效內(nèi)吞,并分布于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中。利用介孔磷灰石納米粒子(MHAPNs)為藥物載體,4-羧基苯硼酸鍵(CBA)為連接紐帶,乳糖酸修飾的牛血清白蛋白分子(LA-BSA)為納米包封器,構(gòu)建了同時具有細(xì)胞靶向和pH響應(yīng)性的介孔磷灰石/牛血清白蛋白納米復(fù)合藥物控釋體系(LA-BSA-CBA-MHAPNs)。掃描電鏡、透射電鏡、比表面積及孔隙度分析儀、X射線衍射及Zeta電位結(jié)果表明LA-BSA-CBA-MHAPNs納米復(fù)合體系已成功制備。乳糖酸分子通過與肝癌細(xì)胞細(xì)胞膜表面的配體特異性識別作用賦予該體系對肝癌細(xì)胞的靶向功能。體外不同pH環(huán)境下的藥物累積釋放結(jié)果表明,LA-BSA-CBA-MHAPNs納米復(fù)合體系具有pH響應(yīng)性釋放藥物的性能。激光共聚焦及流式細(xì)胞儀結(jié)果表明LA-BSA-CBA-MHAPNs納米復(fù)合體系能被肝癌細(xì)胞特異性識別并高效內(nèi)吞,內(nèi)吞后在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)釋放藥物。通過graft-onto方法將聚丙烯酸(PAA))接枝到介孔磷灰石納米粒子(MHAPNs)表面,制備了聚丙烯酸修飾的介孔磷灰石有機(jī)-無機(jī)復(fù)合納米粒子(PAA-MHAPNs)。掃描電鏡、透射電鏡、紅外光譜、核磁共振氫譜、比表面積及孔隙度分析儀、熱重分析儀及Zeta電位結(jié)果表明PAA-MHAPNs復(fù)合納米粒子已成功制備。利用中性條件下PAA與抗癌藥物鹽酸阿霉素(DOX)帶有不同電荷性質(zhì),通過靜電力將DOX負(fù)載到介孔磷灰石孔道及PAA表面上,構(gòu)建了高藥物負(fù)載pH響應(yīng)性DOX@PAA-MHAPNs納米復(fù)合體系,該體系藥物負(fù)載量高達(dá)3.3%。體外不同pH環(huán)境下的藥物累積釋放結(jié)果表明,DOX@PAA-MHAPNs納米復(fù)合體系具有pH響應(yīng)性釋放藥物的性能。激光共聚焦結(jié)果表明DOX@PAA-MHAPNs復(fù)合體系能被肝癌細(xì)胞有效內(nèi)吞,并在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)釋放功能性藥物。
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：TQ460.1

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本文編號：1255766