環(huán)境污染物進入生命體后,污染物及其代謝產(chǎn)物可選擇性地與特定生物靶蛋白相互作用,進而影響生命體的正常生理過程并產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng)。污染物與靶蛋白的相互識別與結(jié)合,是致毒作用產(chǎn)生的首要前提。目前,環(huán)境毒理學(xué)主要以污染物分子的結(jié)構(gòu)與毒理機制研究為落腳點,探索其與未知靶點作用后表現(xiàn)出來的環(huán)境損傷和健康危害,基于污染物自身結(jié)構(gòu)特征的定量結(jié)構(gòu)-活性相關(guān)研究技術(shù)得到廣泛應(yīng)用。但是,基于小分子污染物結(jié)構(gòu)的決定作用尚不能完全詮釋復(fù)雜的致毒機制,更無法闡明污染物與多種生物靶相互作用導(dǎo)致的多生物評價終點效應(yīng)。因此,從分子水平上分析探討污染物與靶蛋白相互作用的微觀分子機制,特別是采用理論模擬與生物信息學(xué)等環(huán)境計算毒理方法實現(xiàn)污染物生物靶選擇及其與靶作用的理論計算,不僅有助于全面評價環(huán)境污染物的毒性,而且對揭示其致毒作用機制至關(guān)重要。本研究擬以典型有機污染物與生物靶蛋白的微觀作用機理及其產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)為研究重點,關(guān)注生物靶蛋白的分子特征及結(jié)構(gòu)可塑性對污染物生態(tài)效應(yīng)表現(xiàn)的影響。通過應(yīng)用生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、分子毒理等多學(xué)科理論與方法,建立和發(fā)展結(jié)合了生物信息學(xué)、化學(xué)信息學(xué)等技術(shù)的同時基于靶點和配體結(jié)構(gòu)的三維定...

【文章頁數(shù)】：145 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 靶蛋白
        1.1.1 定義,種類和分布
        1.1.2 靶蛋白涉及的重要生理生化過程和毒理學(xué)意義
    1.2 生物靶蛋白的對映體選擇性
        1.2.1 經(jīng)典2D-QSAR方法
        1.2.2 手性分子HQSAR方法
        1.2.3 手性分子拓撲指數(shù)QSAR方法
        1.2.4 CoMFA方法
    1.3 生物靶蛋白柔性
        1.3.1 靶蛋白柔性的理論模擬
        1.3.2 靶蛋白柔性的實驗測定
    1.4 生物過程中的多靶點效應(yīng)
    1.5 環(huán)境污染物與靶蛋白的相互作用研究
        1.5.1 有機污染物與靶蛋白相互作用
        1.5.2 重金屬/臭氧與靶蛋白相互作用
        1.5.3 基于靶蛋白特異性的生物傳感器研究
    1.6 本論文研究內(nèi)容和意義
        1.6.1 研究內(nèi)容
        1.6.2 技術(shù)路線
        1.6.3 研究意義
    參考文獻
第二章 AChE對映體選擇的理論與實驗研究
    2.1 引言
    2.2 研究方法
        2.2.1 模擬方法
            2.2.1.1 模擬數(shù)據(jù)集
            2.2.1.2 HQSAR與CoMFA分析
            2.2.1.3 Surflex-Dock和AutoDock分子對接研究
            2.2.1.4 基于手性構(gòu)象疊合的虛擬篩選方法
        2.2.2 AChE酶活性抑制實驗
        2.2.3 AChE對映體選擇性的熒光特征測定
        2.2.4 數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析
    2.3 結(jié)果與討論
        2.3.1 基于配體的手性有機磷3D-QSAR研究
        2.3.2 人類AChE活性位點微觀特征模擬
        2.3.3 有機磷農(nóng)藥對映體特異性的定性和定量研究
        2.3.4 有機磷抑制劑提問結(jié)構(gòu)構(gòu)建與虛擬篩選
        2.3.5 AChE酶活抑制實驗
        2.3.6 苯硫磷的對映體特異性研究
    2.4 本章小結(jié)
    參考文獻
第三章 典型化學(xué)品多靶點效應(yīng)的分子模擬研究
    3.1 多氯聯(lián)苯非單調(diào)劑量響應(yīng)關(guān)系的QSAR研究
        3.1.1 引言
        3.1.2 研究方法
            3.1.2.1 模擬數(shù)據(jù)集
            3.1.2.2 受體結(jié)構(gòu)準備
            3.1.2.3 結(jié)構(gòu)描述符的計算
            3.1.2.4 蒙特卡洛模擬
        3.1.3 模擬結(jié)果與討論
            3.1.3.1 決定性生物活性指標的確定
            3.1.3.2 AhR相似蛋白的選擇
            3.1.3.3 不同類型PCBs化合物的結(jié)合模式識別
            3.1.3.4 PCBs誘導(dǎo)EROD活性的QSAR分析及機制探討
    3.2 羥基化多溴二苯醚多靶點效應(yīng)的理論模擬研究
        3.2.1 引言
        3.2.2 研究方法
            3.2.2.1 模擬數(shù)據(jù)集
            3.2.2.2 受體結(jié)構(gòu)準備
        3.2.3 結(jié)果與討論
            3.2.3.1 OH-PBDEs的分子疊合與3D-QSAR研究
            3.2.3.2 OH-PBDEs與TBG和TTR作用的CoMSIA分析
            3.2.3.3 OH-PBDEs與TBG和TTR的分子對接
    3.3 人參皂苷多靶點效應(yīng)的理論模擬研究
        3.3.1 引言
        3.3.2 研究方法
            3.3.2.1 模擬數(shù)據(jù)集
            3.3.2.2 受體結(jié)構(gòu)準備
        3.3.3 結(jié)果與討論
            3.3.3.1 人參皂苷與VEGFR的分子對接研究
            3.3.3.2 人參皂苷與ER的分子對接研究
    3.4 本章小結(jié)
    參考文獻
第四章 典型生物靶蛋白誘導(dǎo)契合效應(yīng)的理論與實驗研究
    4.1 Arg394引發(fā)的口袋可塑性對雌激素受體Alphaq亞型的調(diào)節(jié)
        4.1.1 引言
        4.1.2 研究方法
            4.1.2.1 模擬方法
            4.1.2.2 活性數(shù)據(jù)
            4.1.2.3 數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析
        4.1.3 結(jié)果與討論
            4.1.3.1 人類ER活性位點的分子模擬研究
            4.1.3.2 雌二醇衍生物與人類ER的結(jié)合模式
            4.1.3.3 Arg394在ER柔性結(jié)合中的作用
            4.1.3.4 重組酵母法測定雌二醇衍生物的β-半乳糖苷酶活性
    4.2 蛋白柔性對黃酮物質(zhì)醛糖還原酶抑制活性影響的理論研究
        4.2.1 引言
        4.2.2 研究方法
            4.2.2.1 基于配體的分子相似性分析
            4.2.2.2 分子對接與分子動力學(xué)模擬
            4.2.2.3 CoMFA和CoMSIA分析
        4.2.3 結(jié)果與討論
            4.2.3.1 類黃酮物質(zhì)的分子相似性研究
            4.2.3.2 醛糖還原酶活性位點的蛋白柔性特征
            4.2.3.3 不同類型類黃酮物質(zhì)的結(jié)合模式研究
            4.2.3.4 基于模式識別的3D-QSAR研究
    4.3 雌激素受體LBD區(qū)柔性對人參皂苷激動/拮抗效應(yīng)的影響
        4.3.1 引言
        4.3.2 研究方法
        4.3.3 結(jié)果與討論
            4.3.3.1 人參皂苷與不同類型ER的分子對接研究
            4.3.3.2 兩種共激活因子與激動型ER的蛋白-蛋白對接研究
            4.3.3.3 人參皂苷代謝產(chǎn)物的ER激動/拮抗效應(yīng)模擬研究
    4.4 本章小結(jié)
    參考文獻
第五章 結(jié)論、創(chuàng)新點與展望
    5.1 本論文研究的主要結(jié)論
    5.2 創(chuàng)新點
    5.3 研究展望
附錄
    攻讀博士期間主要成果
    20種氨基酸縮寫表
致謝



本文編號：3912415