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某市供水體系有機(jī)提取物內(nèi)分泌干擾活性與鄰苯二甲酸二乙基己酯性激素干擾效應(yīng)研究

發(fā)布時間：2020-10-14 01:30

　　環(huán)境中內(nèi)分泌干擾物(EDs)對人和野生動物的不良健康效應(yīng)受到了越來越多的關(guān)注。流行病學(xué)調(diào)查表明,EDs 可能導(dǎo)致野生動物種群數(shù)量減少、發(fā)育畸形, 人群中可能引起出生缺陷、性早熟、生殖功能障礙和生殖系統(tǒng)癌癥發(fā)病率上升。飲用水質(zhì)量與人類健康關(guān)系密切,當(dāng)前,水環(huán)境中許多污染物具有內(nèi)分泌干擾活性。EDs 對飲用水水源污染及其在飲用水中的殘留對人體健康產(chǎn)生直接影響。因此,本研究建立并應(yīng)用短期配套檢測體系對某市供水體系內(nèi)分泌干擾活性進(jìn)行了兩年的追蹤調(diào)查。同時對供水體系中 EDs 的種類和含量進(jìn)行了初步分析。鄰苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)是應(yīng)用范圍較廣、水環(huán)境污染較為嚴(yán)重的一種 EDs。具有明確的生殖和發(fā)育毒性及肝毒性,以往 DEHP 研究多集中于雄性生殖毒性方面,關(guān)于對雌性生殖影響報道較少,為此,本研究通過雌性生殖細(xì)胞發(fā)生期、交配期、妊娠期和哺乳期的全程暴露探討了 DEHP 的雌性生殖毒性及其子代發(fā)育毒性。第一部分內(nèi)分泌干擾活性短期配套檢測體系的建立及對某市供水體系評價研究目的:建立和應(yīng)用配套檢測體系對某市供水體系內(nèi)分泌干擾活性作出準(zhǔn)確評價。研究方法:MCF-7 細(xì)胞增殖試驗(yàn)(E-Screen)、雌激素基因重組酵母試驗(yàn)(YES)、小鼠子宮增重試驗(yàn)和鯽魚卵黃蛋白原(VTG)測定組成短期檢測體系,初步應(yīng)用于某市供水體系內(nèi)分泌干擾活性的評價。結(jié)果:某市供水體系不同水樣有機(jī)提取物(OEs)中共檢出 3 個陽性結(jié)果,2 個可疑陽性結(jié)果。其中 2 個檢測結(jié)果陽性水源中野生鯽魚體內(nèi) VTG 含量明顯高于檢測結(jié)果陰性水源中野生鯽魚。結(jié)論: 短期評價體系具有較高的靈敏度和較好的重復(fù)性,適用于水環(huán)境 EDs 污染生物學(xué)監(jiān)測,然而評價體系的判定、評價程序和標(biāo)準(zhǔn)需進(jìn)一步應(yīng)用和完善。第二部分某市供水體系中 EDs 污染狀況分析目的:調(diào)查某市供水體系中可能存在的 EDs 種類,測定其中主要 EDs 含量。研究方法:氣相色譜?質(zhì)譜(GC-MS)分析水樣 OEs 中 EDs 種類,根據(jù) GC-MS 檢測結(jié)果,選擇水樣 OEs 中主要 EDs,進(jìn)行氣相色譜定量分析。結(jié)果:某市供水體系 OEs 中含有的 EDs 包括:DEHP、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP),雙酚 A BPA)、 ( 1 WP=6 復(fù)旦大學(xué)博士學(xué)位論文中文摘要己二酸、氯丹和氰戊菊酯。對其中 DEHP、DBP 和 BPA 定量分析結(jié)果發(fā)現(xiàn):許多水源水、出廠水和管網(wǎng)水 OEs 均可檢測到這 3 種 EDs。結(jié)論:對某市供水體系污染威脅最大的 EDs 主要來自塑料制品,現(xiàn)行水處理工藝對去除源水中的 EDs 具有一定效果,但不能實(shí)現(xiàn)對 EDs 的完全清除。第三部分 DEHP、DBP 內(nèi)分泌干擾活性及其作用機(jī)制研究目的:評價 DEHP、DBP 內(nèi)分泌干擾活性,探討其可能的作用機(jī)制。研究方法:采用 YES、E-Screen、MCF-7 細(xì)胞周期分析、雌激素受體(ERs)水平檢測、雌激素反應(yīng)基因---孕酮受體基因(PR)表達(dá)測定和大鼠子宮增重試驗(yàn),檢測供水體系實(shí)際劑量水平 DEHP、DBP 的雌激素活性。結(jié)果:DEHP 和 DBP 可以顯著性促進(jìn) MCF-7 細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)酵母菌 β-半乳糖苷酶活性升高,升高細(xì)胞內(nèi) ERs 蛋白表達(dá)水平,誘導(dǎo) PR 基因表達(dá)上調(diào)(P0.05);但 DEHP、DBP 對細(xì)胞周期與大鼠子宮重量無明顯影響(P0.05)。結(jié)論:供水體系實(shí)際劑量水平 DEHP 和 DBP 具有一定的雌激素活性,提示某市供水體系 DEHP 和 DBP 當(dāng)前污染負(fù)荷可能對人群健康已構(gòu)成潛在危害。DEHP 和 DBP 作用機(jī)制可能并不通過模擬或拮抗性激素,而是可能通過其他途徑對機(jī)體的內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生干擾作用。第四部分 DEHP 生殖和發(fā)育毒性研究目的:通過雌性生殖細(xì)胞發(fā)生期、交配期、妊娠期和哺乳期 DEHP 的全程暴露,探討其母代雌性生殖毒性和子代發(fā)育毒性。研究方法: SD 大鼠在卵子發(fā)生期、交配期、妊娠期和哺乳期灌胃給予不同劑量 DEHP,觀察對實(shí)驗(yàn)動物的不良健康效應(yīng)。結(jié)果:DEHP 暴露導(dǎo)致雌鼠繁殖能力下降,但未有仔鼠畸形發(fā)生,未觀察到假兩性畸形、隱睪、尿道下裂等形態(tài)異常現(xiàn)象。對子代影響:干擾仔鼠的性別分化,引起雄性仔鼠成年后精子數(shù)量下降,性激素水平改變。結(jié)論:DEHP 具有輕微的雌性生殖毒性,對子代可引起發(fā)育延遲現(xiàn)象,子代雄鼠成年后生殖能力下降。推斷 DEHP 雌激素干擾效應(yīng)可能是引發(fā)仔鼠青春期出現(xiàn)延遲及成年后雄鼠生殖功能下降的原因之一。
【學(xué)位單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2004
【中圖分類】：X503.1
【部分圖文】：

基因結(jié)構(gòu),cDNA序列

討論由于環(huán)境內(nèi)分泌干擾物與天然激素在分子結(jié)構(gòu)和/或功能上相似，因此，甄別物主要通過生物學(xué)方法評價。EDs 中，模擬雌激素作用的化學(xué)物最多。人們將這一大類具有雌激素樣作用稱為環(huán)境雌激素或外源性雌激素（Xenoestrogens）。這類化學(xué)物可模擬或干雌激素與下丘腦、垂體、子宮等臟器的雌激素受體結(jié)合，影響生殖系統(tǒng)發(fā)育分泌系統(tǒng)平衡，甚至導(dǎo)致癌癥。體內(nèi)天然雌激素作用是由雌激素受體（Estrogen Receptors，ERs）介導(dǎo)的。種亞型即 ERα 受體和 ERβ 受體。人體 ERs 基因從編碼區(qū)的 5’端至 3’端在分為 A/BCDEF 五個區(qū)域。而在功能上可分為 4 個區(qū)域：A/B 區(qū)氨基末端的功能區(qū)(TAF)；C 區(qū)中央的 DNA 結(jié)合區(qū)(DBD)；E 區(qū)激素結(jié)合區(qū)(HBD)；F 區(qū)的激素依賴轉(zhuǎn)錄活性功能區(qū)(TAF)（圖 1.11）。

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