【摘要】：非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是當今世界各國使用量最多的一類藥物之一。由于頻繁大量的使用、人與動物的排泄、污水處理技術的局限性以及廢棄藥物的不合理處置等因素,未被完全吸收和利用的NSAIDs及其代謝物以多種途徑最終進入水環(huán)境,并可通過食物鏈的作用在生物體內(nèi)富集,給生態(tài)系統(tǒng)及人類健康造成嚴重后果。鑒于此,其在環(huán)境中的遷移、轉(zhuǎn)化和毒性評價已成為環(huán)境科學與工程領域的研究熱點。目前,在水處理過程中去除NSAIDs的常用方法包括膜處理、氯消毒、紫外線消毒、臭氧氧化等。然而NSAIDs的遷移轉(zhuǎn)化行為卻存在很大差異(從完全去除到幾乎不能去除),去除過程中也不可避免地產(chǎn)生各種轉(zhuǎn)化產(chǎn)物(transformation products,TPs),并且一些TPs的毒性比母體化合物更強。因此,評估水處理過程中各種TPs的潛在環(huán)境風險十分必要。此外,NSAIDs在動物性食品中的殘留情況也日益普遍。長期食用含有殘留NSAIDs的食品會產(chǎn)生胃腸道、肝、腎、心血管、血液和神經(jīng)系統(tǒng)損害等不良反應,且這些危害往往具有隱蔽性。目前,各類食品法規(guī)文件多數(shù)只檢測母體化合物的殘留,很少涉及代謝物的殘留檢測。然而一些代謝物也會殘留在動物性食品中,毒性可能更強。因此,為保證人們飲食安全和衛(wèi)生,不僅要檢測動物性食品中殘留的原藥,還需要檢測其代謝物,尤其是毒性增大的代謝物�；谝陨戏治�,本論文圍繞NSAIDs主要開展了以下幾個方面的研究:1.著重研究了不同pH條件下三種滅酸類化合物,甲芬那酸(mefenamic acid,MEF)、托芬那酸(tolfenamic acid,TOL)和氯芬那酸(clofenamic acid,CLO)的氯化動力學,發(fā)現(xiàn)其遵循二級動力學反應,且降解迅速。通過液相色譜-質(zhì)譜法(liquid chromatography-mass spectrometer,LC-MS)和氣相色譜-質(zhì)譜法(gas chromatography-mass spectrometer,GC-MS)鑒定 TPs,發(fā)現(xiàn)氯取代、氧化反應及二者同時參與的反應是滅酸類化合物氯降解過程中的主要反應類型。此外,采用發(fā)光細菌測定TPs的總毒性,結(jié)果表明氯消毒后溶液的毒性與pH值有關,且pH 8條件下的總毒性強于pH 6和pH 7條件下的毒性。2.系統(tǒng)地研究了酮洛芬(ketoprofen,KET)、卡洛芬(carprofen,CAR)和雙氯芬酸(diclofenac acid,DIC)的紫外光降解過程。動力學結(jié)果表明三種藥物均遵循一級動力學反應,且CAR降解最快,KET次之,DIC最慢。通過GC-MS和LC-MS分析,KET、CAR和DIC分別有8、3和6個TPs;脫羧、脫氯、氧化、脫甲基化、酯化以及環(huán)化反應參與了三種藥物的光降解過程。此外,采用基于定量結(jié)構-活性關系模型(quantitative structure-activity relationship models,QSARs)的軟件對TPs的毒性進行了預測,結(jié)果表明一些TPs具有比母體化合物更強的毒性。3.采用鈣離子沉淀法制備了豬肝微粒體(piglivermicrosomes,PLMs),通過Bradford法測定的蛋白質(zhì)含量為(10.63 ±0.81)mg mL-1。利用PLMs體外孵育法研究了MEF、TOL、CLO、氟芬那酸和氟比洛芬(flubiprofen,FBP)的生物轉(zhuǎn)化過程,發(fā)現(xiàn)這五種NSAIDs的體外代謝過程均符合一級動力學模型。通過LC-MS對代謝產(chǎn)物進行鑒別,結(jié)果表明苯環(huán)上的羥基化反應是主要的代謝途徑。采用基于QSARs的軟件預測了各代謝產(chǎn)物的毒性,發(fā)現(xiàn)FBP的代謝物對某些物種的毒性稍微增加,而其他NSAIDs的代謝物毒性均有所減小。本研究對NSAIDs的代謝物及其毒性提供了參考,在動物食品安全中具有重要意義。4.通過“硫醇-烯”點擊化學反應合成了一種新型的磁性納米材料Fe3O4-SiO2-S-N+,將其作為磁固相萃取(magnetic solid-phase extraction,MSPE)吸附劑用于河水中八種NSAIDs的殘留檢測。首先系統(tǒng)地考察了影響萃取效率的因素,包括樣品溶液的pH值和離子強度、解吸溶液的類型和組成、萃取時間以及解吸附時間。在最佳萃取條件下,所建立的方法具有較寬的線性范圍和較低的檢測限。將此方法用于長江水中NSAIDs的檢測,未發(fā)現(xiàn)NSAIDs殘留。本文合成的新型磁性納米材料具有制備簡單重現(xiàn)性良好的優(yōu)點,在環(huán)境水樣品中NSAIDs的殘留檢測方面具有較高的分析潛力。5.以灌流硅膠(SiO2)為基質(zhì),采用希夫堿法合成了一種固定化牛血清白蛋白(BSA)液相色譜固定相BSA-SiO2,并對其進行了表征。以D-/L-色氨酸為分析對象,系統(tǒng)地考察了 BSA-SiO2的手性色譜性能,結(jié)果表明BSA-SiO2對D-/L-色氨酸具有良好的分離能力。采用前沿親和色譜法,將BSA-SiO2用于甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate,IM)與BSA之間的相互作用研究,結(jié)果表明IM與固定化BSA之間屬于單位點結(jié)合,氫鍵和范德華力為主要作用力。與傳統(tǒng)的SiO2相比,灌流SiO2可固載更多的蛋白質(zhì)大分子,因此具有更強的手性分離能力及更長的使用壽命;同時其傳質(zhì)較快,柱壓較低,柱穩(wěn)定性較好,在手性分離及快速測定藥物與蛋白相互作用方面具有一定的應用潛力。6.概括了上述五章的研究內(nèi)容,總結(jié)了當前研究的不足之處并展望了未來研究的重點。7.總結(jié)了近十年文獻中常用于環(huán)境和動物性食品中NSAIDs殘留檢測的樣品前處理方法和技術,并進行了總結(jié)和展望。
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：X703;R917
【圖文】：

ｐＨ值為６、７、８時Ｈ個藥物的氯降解行為。逡逑在考察的＝個ｐＨ值條件下，蘭種滅酸類物質(zhì)ｌｎ（［Ｄ］ｔ／［Ｄ］0）對ｔ的作圖結(jié)果如逡逑圖１．１所示。所有相關系數(shù)民２值均＞邋０．９８６９，表明其符合偽一級動力學模型。逡逑此外，隨著［ＦＡＣ］0的增加，直線的斜率逐漸增大，表明；值也相應地增加。在逡逑一定ｐＨ和［ＦＡＣ］0條件下，平行操作的Ｈ個動力學實驗的Ａｏｂｓ值的ＲＳＤ均＜逡逑１４．６％邋（數(shù)據(jù)未列出），說明動力學實驗的重現(xiàn)性良好。從Ａｃｂｓ和［ＦＡＣ］0之間的逡逑關系曲線的斜率可獲得片ＰＰ值。表１．１列出了在ｐＨ６、７和８條件下ＭＥＦ、ＴＯＬ逡逑和化０的知ｂ；和［ＦＡＣ］。之間的線性方程、民２和拓ＰＰ值。由表１．１可知，所有民２逡逑值均邋＞化９７８９，表明在所研究的ｐＨ條件下，Ｈ種滅酸類藥物的氯化動力學符合逡逑二級動力學模型，與所研究藥物和ＦＡＣ的濃度相關。另外，在不同的ｐＨ條件下，逡逑每種藥物的知ＰＰ值亦不相同。如表１．１所示，ＭＥＦ、Ｔ０Ｌ和ＣＬＯ的最大知ＰＰ值逡逑分別為４４６．７Ｍ－Ｖｌ（ｐＨ７）

、限公司（中國，上海）和湖北巨勝科技有限公司（中國，武構和理化性質(zhì)詳見＂緒論＂表１。ＫＥＴ、ＣＡ民和ＤＩＣ的儲的甲醇配制，濃度均為１邋ｍｇ邋ｍｌ／ｉ，并于４°Ｃ下冰箱內(nèi)避光其他藥品和試劑信息詳見第一章。逡逑力學實驗逡逑降解實驗于自制紫外照射反應器中進行，如圖２．１所示。反應光的紙箱、一臺紫外燈、一面平面反光鏡組成，降解反應在石其中，紫外燈為低壓束燈，功率為２０Ｗ，主波長為＾＿＝２５４0１７１的儲備液經(jīng)去離子水稀釋而得，濃度均為１0＾１８１１１１／１。取各分外線照射，在不同的時間間隔點分別取樣２００邋＾ｉＬ，立即經(jīng)１＾平行操作Ｈ次保證重現(xiàn)性。逡逑

其中Ｃｏ是化合物的初始濃度；Ｃｔ是照射時間ｔ時化合物的濃度；Ａ為速率常逡逑數(shù)。根據(jù)公式（３），Ａ可通過繪制ＩｎＧ與ｔ之間的線性而獲得。逡逑王種ＮＳＡＩ化的ＩｎＣｔ對ｔ的作圖如圖２．２所示。ＫＥＴ、ＣＡ民和ＤＩＣ的相關系逡逑數(shù)分別為化９９９０、０．９９９０和０．９９３７，線性關系良好，表明Ｈ者的光降解動為學符逡逑合一級動力學模型。由各條直線的斜率計算出的Ａ值分別為１．５４ｘ１０－４邋ｓ＾ｉ（ＫＥＴ）、逡逑５．９１ｘ１０－５邋Ｓ—１邋（ＣＡＲ）邋Ｗ及邋７．７８ｘ１０－６邋Ｓ—１邋（Ｄｉｅ）。由邋Ａ邋值可知邋Ｄｉｅ邋在Ｈ個邋ＮＳＡＩＤｓ逡逑的光降解中速度最慢。逡逑ＵＶ邋ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ邋ｔｉｍｅ邋化）逡逑０邐１０邐２０邐３０邐４０邋洲邋６０邐７０逡逑——Ｉ——．——Ｉ——．——Ｉ——．——Ｉ——．——Ｉ——．——Ｉ——．——Ｉ逡逑－邋ＫＥＴ逡逑▲邋Ｄｉｅ逡逑ｒＭ邋＼逡逑Ｃ邋－２，０－邋１邐ｙ邋＝－０．０２化＋邋０．０４０３；邋ｒ２＝邋０９９３７逡逑‘２’５＂邐＾邐＼邋ｙ邋＝邋－０．２１２７ｘ＋０．０１４８；邋ｒ２邋＝邋０．９９９０逡逑－３．０－邋Ｉ逡逑Ｉ邋ｙ邋＝邋－０．５巧４ｘ邋－邋０．０６２７；邋ｒ２邋＝邋０．９９９０逡逑－３．５－Ｊ逡逑圖２．２ＫＥＴ、ＣＡ民和ＤＩＧ的ＵＶ光降解動力學逡逑巧ｇｕｉ＊ｅ邋２．２邋Ｔｈｅ邋ｐｈｏ化ｌｙｓｉｓ邋ｋｉｎｅｔｉｃｓ邋ｏｆ邋ＫＥＴ，邋ＣＡ民邋ａｎｄ邋Ｄｉｅ邋ｕｎｄｅｒ邋ＵＶ邋ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ逡逑２．３．２邋ＴＰｓ邋鑒另Ｕ逡逑如２．２．３部分所述

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