發(fā)布時間：2020-03-25 01:21

【摘要】：擬除蟲菊酯殺蟲劑,是一類天然除蟲菊素發(fā)展而來的人工合成的殺蟲劑,四十余年來一直廣泛應用于農(nóng)業(yè)、家居及公共衛(wèi)生設施的除蟲。目前擬除蟲菊酯使用量占全球殺蟲劑使用總量的30%以上,是全球用量排名前10位的農(nóng)藥之一。擬除蟲菊酯殺蟲劑具有類激素效應,被美國環(huán)保局(USEPA)列入了內(nèi)分泌干擾物清單。已有少量動物實驗顯示,擬除蟲菊酯暴露會影響青春期性成熟的啟動。青春期是一個重要的生理進程,這一時期不僅涉及性成熟和生殖健康,也包含社交、認知和行為的發(fā)展。青春期發(fā)動時相的改變會對人類的身心健康產(chǎn)生不利影響。然而,目前尚無擬除蟲菊酯殺蟲劑暴露與人類青春期性成熟的相關性研究。擬除蟲菊酯調(diào)控性成熟的分子機制尚不明確。因此,探究擬除蟲菊酯殺蟲劑暴露對青春期性成熟的影響和機制,對全面評價擬除蟲菊酯殺蟲劑暴露對兒童的健康風險有重要現(xiàn)實意義。本論文的主要研究內(nèi)容如下:(1)在浙江省杭州市采集了 463名9-16歲男孩的尿液樣品,測定了尿樣中18種擬除蟲菊酯共同代謝產(chǎn)物3-苯氧基苯甲酸(3-phenoxybenzoic acid,3-PBA)和氟氯氰菊酯特異性代謝產(chǎn)物4-氟-3-苯氧基苯甲酸(4-fluro-3-phenoxybenzoic acid,4-F-3-PBA)的含量,以反映擬除蟲菊酯殺蟲劑的內(nèi)暴露水平。同時測定了尿樣中促性腺激素黃體生成素(lutenizing hormone,LH)和卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)的濃度(FSH和LH是調(diào)控性成熟的關鍵激素),反映青春期發(fā)育狀況。并采用國際兒科通用的Tanner分級,包括生殖器發(fā)育階段(Genital Stage 1-5,G1-G5)和睪丸體積(testisvolume,TV),來評估男孩青春期發(fā)育程度。結(jié)果顯示,男孩尿液樣本中3-PBA的檢出率達98.7%,尿液中3-PBA的幾何平均濃度為1.12 μg/L(0.97 μg/g肌氨酸酐)。而男孩尿液樣本中4-F-3-PBA檢出率僅為4.8%。采用多元線性回歸模型分析發(fā)現(xiàn)男孩尿液中3-PBA水平和促性腺激素水平之間存在正相關性(p0.001),3-PBA對數(shù)濃度每增加10%。,LH和FSH對數(shù)濃度分別升高2.4%和2.9%。采用多元logistic回歸模型分析發(fā)現(xiàn)男孩尿液樣品中3-PBA濃度與青春期發(fā)育等級呈顯著正相關。男孩尿液中3-PBA對數(shù)濃度每增加1個單位,男孩處于G3和G4發(fā)育階段的比值比(oddsratio,OR)與G1相比分別增加275%和280%(p0.05)。而男孩尿液中3-PBA對數(shù)濃度每增加1個單位,男孩睪丸體積在12-19 mL的OR值相對于TV4 mL增加了 132%。(p0.05)。本研究首次報道了擬除蟲菊酯殺蟲劑暴露與男孩促性腺激素水平以及男孩青春期發(fā)動時相提前有顯著正相關性。(2)選擇了在中國最為廣泛使用的氯氰菊酯作為典型擬除蟲菊酯殺蟲劑,探究其暴露對下丘腦-垂體-性腺生殖軸(hypothalamic-pituitary-gonadalaxis,HPG軸)調(diào)控的雄性小鼠青春期啟動的影響機制。動物實驗結(jié)果表明,環(huán)境劑量的氯氰菊酯暴露(0.5、5和50 μg/kg/day)顯著誘導雄性小鼠青春期啟動日齡減小,以及雄鼠血清中促性腺激素LH、FSH和性激素睪酮分泌的增加,且呈劑量效應關系。體內(nèi)與體外原代細胞培養(yǎng)實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn),氯氰菊酯暴露不影響下丘腦促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone,GnRH)基因的表達,但高濃度氯氰菊酯暴露(5000 μg/L)顯著縮短GnRH脈沖釋放間隔時間。氯氰菊酯暴露顯著誘導體內(nèi)和體外培養(yǎng)的垂體促性腺細胞中LH和FSH水平升高,以及促性腺激素亞基基因(CGα、LHβ和FSHβ)表達的上調(diào)。氯氰菊酯暴露誘導睪丸間質(zhì)細胞中睪酮水平升高,以及甾體激素合成相關基因StAR和CYP11A1表達的上調(diào)。氯氰菊酯通過在高濃度下干擾下丘腦神經(jīng)元鈉離子通道,低濃度下作用于垂體促性腺細胞和睪丸間質(zhì)細胞的鈣離子通道調(diào)控HPG軸的激素分泌,從而促進雄性性成熟。本章進一步通過動物模型和細胞實驗證明了環(huán)境劑量的擬除蟲菊酯殺蟲劑暴露誘導雄性青春期性成熟提前及雄性生殖軸激素分泌的上調(diào),與上一章人群調(diào)查的研究結(jié)果一致。(3)在浙江省杭州市采集了 305名9-15歲女孩的尿液樣品,測定了尿樣中擬除蟲菊酯代謝產(chǎn)物3-PBA的含量以反映女孩擬除蟲菊酯殺蟲劑的內(nèi)暴露水平,用國際兒科通用的Tanner分級和初潮情況來表征女孩青春期發(fā)育程度。分別采用多元和二元logistic回歸模型分析擬除蟲菊酯殺蟲劑暴露與女孩青春期發(fā)育程度及初潮狀況的相關性。結(jié)果顯示,女孩尿液樣本中3-PBA的檢出率為88.52%,女孩尿液中3-PBA含量的幾何平均值為1.11μg/L(1.42μg/g肌氨酸酐)。采用多元logistic回歸模型分析發(fā)現(xiàn),女孩尿液樣品中3-PBA濃度與青春期發(fā)育等級呈顯著負相關。女孩尿液中3-PBA對數(shù)濃度每增加1個單位,女孩處于乳房Tanner分級第三階段(Breast Stage 3,B3)的OR值與B1相比減小45%[OR= 0.55(95%CI:0.31-0.98,p = 0.042]。而女孩尿液中3-PBA對數(shù)濃度每增加1個單位,女孩處于生殖器毛發(fā)Tanner分級第二階段(Pubic hair Stage2,P2)的OR值相較于P1減小44%[OR= 0.56(95%CI:0.36-0.90),p= 0.015]。采用二元logistic回歸模型發(fā)現(xiàn),女孩尿液中3-PBA濃度與初潮情況呈顯著負相關。女孩尿液中3-PBA對數(shù)濃度每增加1個單位,以初潮為標志的青春期啟動的OR值減小 49%[OR= 0.51(95%CI:0.28-0.93),p = 0.029].本研究首次報道了擬除蟲菊酯殺蟲劑暴露是女孩青春期性成熟延遲的環(huán)境風險因子。
【圖文】：

１．２．３擬除蟲菊酯殺蟲劑的生物代謝逡逑擬除蟲菊酯殺蟲劑在人體中可通過水解作用及氧化作用快速代謝，半衰期僅逡逑有６小時［２１］。擬除蟲菊酯殺蟲劑的結(jié)構(gòu)及其代謝形式如圖１．３所示［５］。在人逡逑體內(nèi)，擬除蟲菊酯在羧酸酯酶介導下水解產(chǎn)生兩大部分的代謝產(chǎn)物，即酸部分和逡逑醇部分，醇部分在細胞色素Ｐ４５０酶（Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ邋Ｐ４５０）系統(tǒng)介導下會進一步氧逡逑化產(chǎn)生酸，該代謝產(chǎn)物的極性基團會與生物體內(nèi)源性的小分子結(jié)合，生成葡萄糖逡逑醛酸苷、硫酸鹽或氨基酸的親水性結(jié)合物，最終經(jīng)由尿液排出體外。逡逑Ｒ，，邋＝邋Ｃｌ，邋Ｂｒ，邋ＣＨ３邐Ｒ３逡逑—：＾ＶＸＸｊ0逡逑ｒ邋°Ｒ２邋＼逡逑ｒ＾＾ｉｏｈ邋Ｈ0ｘｒＲＸ５逡逑Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉｃ邋ａｃｉｄ邋ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ逡逑／邋ｘ邐Ｋ逡逑／邐＼邐３－ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｉ邋ａｌｃｏｈｏｌ逡逑／邐＼邐＼八八逡逑Ｆｕｒｔｈｅｒ邋ｏｘｉｄａｔｉｖｅ邐＼邐．逡逑ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ邋ｆｏｒ邋ＣＨ３邐＼邐［逡逑ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ邐＼邐Ｈ0逡逑邐—邐Ｚ邋５逡逑Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ邋ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ逡逑邐邐邐邐邐邐邋３－ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ邋ａｃｉｄ逡逑Ｉ型菊酯Ｒ２的取代基為Ｈ，邋ｎ型菊酯Ｒ２的取代基為ＣＮ。逡逑圖１．３擬除蟲菊酯殺蟲劑的普遍代謝形式［５］逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．３邋Ｇｅｎｅｒａｌ邋ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ邋ｏｆ邋ｐｙｒｅｔｈｒｏｉｄ邋ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅｓ．逡逑１．２．４擬除蟲菊酯殺蟲劑的環(huán)境殘留與人體暴露逡逑隨著擬除蟲菊酯殺蟲劑日益普遍而高頻的使用，越來越多的擬除蟲菊酯殺蟲逡逑劑進入環(huán)境

Ｆｉｇｕｒｅ邋１．４邋Ｈｏｒｍｏｎｅ邋ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ邋ｉｎ邋ＨＰＧ邋ａｘｉｓ逡逑ＨＰＧ軸反饋調(diào)節(jié)的形式有３種，分別為長環(huán)反饋、短環(huán)反饋和超短環(huán)反饋，逡逑如圖１．５所示。ＨＰＧ軸對哺乳動物的生長發(fā)育、性成熟及生殖都起著至關重要的逡逑調(diào)節(jié)作用。逡逑１０逡逑
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：X592

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本文編號：2599169