DNA復(fù)制起始識別復(fù)合物（origin recognition complex, ORC）是一種由六個亞基組成的異構(gòu)體蛋白復(fù)合物,在真核生物DNA復(fù)制的啟動過程中扮演著重要角色。作為DNA復(fù)制的起始蛋白,ORC能夠識別復(fù)制起始點(diǎn),通過募集和組裝復(fù)制起始相關(guān)因子協(xié)助DNA復(fù)制啟動。然而,由于DNA復(fù)制啟動過程的調(diào)控機(jī)制復(fù)雜,并且高等真核生物復(fù)制起始序列缺乏特異性,ORC如何準(zhǔn)確識別復(fù)制起始點(diǎn)并參與DNA復(fù)制啟動的調(diào)控仍未闡明。為此,該文針對真核生物ORC在復(fù)制起始中的功能作一綜述,以期為相關(guān)領(lǐng)域的研究者提供參考。 

【文章來源】：生命的化學(xué). 2020,40(11)CSCD

【文章頁數(shù)】：9 頁

【部分圖文】：

釀酒酵母ORC1～6亞基結(jié)構(gòu)示意圖[10]

Cdt1是控制DNA復(fù)制進(jìn)程的重要蛋白，在G1期Cdt1可能扮演了“信使”或“分子橋梁”的角色，它能夠結(jié)合Mcm2～7，并通過與ORC6、Cdc6相互作用將Mcm2～7裝載至復(fù)制起始點(diǎn)。Cdt1在M末期、G1期積累，S期抑制或降解，進(jìn)入G2期后含量又逐漸恢復(fù)穩(wěn)定，嚴(yán)格控制Cdt1的含量是避免Mcm2～7過度裝載，防止DNA在S期、G2期發(fā)生重復(fù)復(fù)制的重要途徑[48]。酵母和高等真核生物Cdt1的活性均在整個細(xì)胞周期中受到CDK的調(diào)控，但在高等真核生物中，除CDK外還存在其他機(jī)制控制Cdt1表達(dá)。Geminin是調(diào)控Cdt1的一種二聚體蛋白，與Cdt1含量的變化相反，Geminin在G1/S期轉(zhuǎn)變時開始積累，并在進(jìn)入S期后保持較高水平。高等真核生物中，兩分子的Geminin與一分子的Cdt1組成復(fù)合物，在G2、M期Geminin保護(hù)Cdt1免受泛素化降解；在G1末期、S期則促使Cdt1失活以阻止Pre-RC形成，避免重復(fù)復(fù)制發(fā)生，兩者間含量的動態(tài)變化是控制DNA復(fù)制啟動的重要開關(guān)[5 6]。Cdt1的Geminin結(jié)合位點(diǎn)位于中心結(jié)構(gòu)域，在S期Geminin會誘導(dǎo)Cdt1中心結(jié)構(gòu)域構(gòu)象改變并進(jìn)一步影響WHD構(gòu)象，使Cdt1無法繼續(xù)募集Mcm2～7[57]。有研究發(fā)現(xiàn)，Cdt1在G1期會募集組蛋白乙�；窰BO1乙�；M蛋白H4，促使染色質(zhì)開放和Mcm2～7裝載，而在S期這一過程則被Geminin抑制[58]。此外，在人類細(xì)胞中ORCA能與ORC、Cdt1和Geminin組成復(fù)合物，其中Geminin的過度表達(dá)會使Cdt1與ORCA的結(jié)合丟失，導(dǎo)致Pre-RC降解[44]。6 展望


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