絲切蛋白磷酸酶Slingshot屬于I型酪氨酸磷酸酶家族（Protein Tyrosine Phophotase,PTP）中的雙特異性磷酸酶（Dual-specificity phosphatase,DUSP）家族,雙特異性磷酸酶家族不同與經(jīng)典型的蛋白酪氨酸磷酸酶家族,它們既能夠去磷酸化酪氨酸（pY）,又能夠去磷酸化絲/蘇氨酸（pS/T）。目前被報(bào)道已知的Slingshot特異性底物是磷酸化的絲切蛋白（p-Cofilin）;Slingshot可以通過(guò)調(diào)節(jié)底物Cofilin的去磷酸化來(lái)影響肌動(dòng)蛋白（F-actin）的聚合與解離,從而參與細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué);另一方面,F-actin會(huì)與Slingshot磷酸酶上的某些特定氨基酸或是結(jié)構(gòu)域相結(jié)合,從而極大提高Slingshot磷酸酶的活力。最近的研究發(fā)現(xiàn),在一些癌癥,阿爾茲海默病及某些血管性疾病中都檢測(cè)到了 Slingshot磷酸酶的活性異常升高;盡管Slingshot2（SSH2）催化結(jié)構(gòu)域晶體結(jié)構(gòu)在2006時(shí)年就被解析出,但目前關(guān)于SSH2磷酸酶更為全面深入的底物催化機(jī)制及如何被F-actin激活的相關(guān)機(jī)制并沒(méi)有詳細(xì)的說(shuō)明。一、研究目的:1.... 

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圖１．２不同磷酸酶ＷＰＤ－ｌｏｏｐ的狀態(tài)［６］

Ｙｅｒｓｉｎｉａ?ＰＴＰ中Ｔ４１０可能參與了?Ｅ－Ｐ的水解過(guò)程；此外序歹�。史治鲞�存在一個(gè)保??守的谷氨酸Ｑ４４６，有利于Ｅ－Ｐ水解過(guò)程中對(duì)親核攻擊Ｈ２０分子的位置的正確??放置（圖１＿４）。??＾?ｋ?ｋ??Ｅ?＋?ＡｒＯＰＯ＾?－＾ｓ？＾?Ｅ?■?ＡｌＯＰＯｒ＇?Ｅ－Ｆ?——Ｅ?＋Ｈ０Ｐ０３２＇??ｋ｜?＞??ＡｒＯＨ??圖１．３磷酸酶催化步驟［３０】??Ｆｉｇｕｒｅ?１．３?Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ?ｃａｔａｌｙｔｉｃ?ｓｔｅｐｓ??２４??

?￡？Ｐｉ??Ｅ－Ｐ?Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ??圖１．４耶爾森氏菌磷酸酶催化反應(yīng)的化學(xué)機(jī)理??Ｆｉｇｕｒｅ?１．４?Ｃｈｅｍｉｃａｌ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ａｎｄ?ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ?ｓｔａｔｅ?ｏｆ?ｔｈｅ?Ｙｅｒｓｉｎｉａ?ＰＴＰ?ｒｅａｃｔｉｏｎ??１．１．２．１蛋白酪氨酸磷酸酶催化作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)??盡管ＰＴＰ之間一級(jí)氨基酸序列的不同或活性中心底物的差異，但這種催化??機(jī)制適用于所有的ＰＴＰ成員，可以從結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)上得到支持。ＰＴＰ由ａ＋Ｐ類(lèi)型域??組成，其中四個(gè)平行的Ｐ－折疊形成的核心被ａ－螺旋包圍在中間［２８］，活性中心??ＨＣｘｘＧｘｘＲＳ?（Ｔ）（圖１．５紅色）在ｐ－折疊末端以ＨＣ結(jié)束，ａ－螺旋以ＲＳ開(kāi)始，??這些氨基酸形成磷酸底物結(jié)合口袋。在活性中心底部親核分子半胱氨酸Ｃｙｓ，??精氨酸Ｒ?（圖１．５綠色和藍(lán)色）胍基向活性中心折疊協(xié)助磷酸底物的結(jié)合和催??化。位于半胱氨酸的氨基末端大約３０－４０個(gè)殘基后是天冬氨酸（圖１．５金色），??位于ＷＰＤ－ｌｏｏｐ環(huán)上（圖１．５黃色）當(dāng)酶與底物結(jié)合時(shí)構(gòu)象會(huì)發(fā)生變化［３２］�；�??性中心的Ｐ－ｌｏｏｐ和ＷＰＤ－ｌｏｏｐ對(duì)于底物結(jié)合和催化很重要，在ＰＴＰ超家族的所??有成員中


本文編號(hào)：2909301