【摘要】：甾體是一類生物界中廣泛存在的,參與調(diào)節(jié)生物體各種生命活動(dòng)的化合物,具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。目前對(duì)甾體功能的研究已深入到分子層面,但仍有很多問題亟待解決,如甾體分子生物活性的分子機(jī)制,甾體藥物的副作用與多效用等。要深入研究以上問題,急需確定甾體的活性靶標(biāo)。通過傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方法系統(tǒng)地篩選甾體靶標(biāo)會(huì)耗費(fèi)大量的時(shí)間和財(cái)力,利用分子模擬方法虛擬篩選出潛在的候選靶標(biāo)可以降低尋靶的盲目性,縮小用于分子實(shí)驗(yàn)的候選蛋白范圍,提高篩選效率。盡管目前已有一些在線小分子靶標(biāo)預(yù)測(cè)工具,但由于精度低、周期長(zhǎng)、假陽性高等原因,預(yù)測(cè)結(jié)果不能提供有價(jià)值的參考。為了更精確地預(yù)測(cè)甾體靶標(biāo),本研究構(gòu)建了一種利用反向分子對(duì)接進(jìn)行甾體靶標(biāo)預(yù)測(cè)的特異性靶標(biāo)庫(kù),并以兩類甾體分子為例進(jìn)行預(yù)測(cè)精度評(píng)估和靶標(biāo)預(yù)測(cè)研究,主要結(jié)果如下:(1)構(gòu)建了利用反向?qū)臃椒ㄟM(jìn)行甾體靶標(biāo)預(yù)測(cè)的特異性靶標(biāo)庫(kù),可用于所有甾體分子靶標(biāo)的虛擬篩選。分別利用配體相似性及生物學(xué)過程從DrugBank和KEGG甾體通路中搜集篩選得到潛在靶標(biāo)晶體共3275個(gè),并將晶體結(jié)構(gòu)根據(jù)蛋白種類聚為196類,提高了預(yù)測(cè)結(jié)果排序的有效性。對(duì)蛋白庫(kù)蛋白進(jìn)行功能分析發(fā)現(xiàn)其主要為結(jié)合蛋白及催化作用的酶。對(duì)每一類蛋白的結(jié)構(gòu)冗余性分析發(fā)現(xiàn),其中60類蛋白包含的晶體數(shù)多于5個(gè),這些冗余的晶體構(gòu)象在后續(xù)反向?qū)宇A(yù)測(cè)中變相考慮了蛋白的柔性。(2)利用反向分子對(duì)接方法,從靶標(biāo)庫(kù)中預(yù)測(cè)甘氨膽酸的靶標(biāo),基于預(yù)測(cè)結(jié)果檢驗(yàn)靶標(biāo)庫(kù)的覆蓋度和預(yù)測(cè)精度。甘氨膽酸已知靶標(biāo)有7個(gè),其中4個(gè)有晶體結(jié)構(gòu)的靶標(biāo)能夠被成功預(yù)測(cè),且排序均位于前40位;3個(gè)靶標(biāo)由于無晶體結(jié)構(gòu)及同源序列,暫時(shí)無法預(yù)測(cè)。而在線預(yù)測(cè)工具idTarget僅預(yù)測(cè)出了其中兩個(gè)靶標(biāo),且排序十分靠后(615;2583)。這一結(jié)果表明,本靶標(biāo)庫(kù)的靶標(biāo)覆蓋度及預(yù)測(cè)精度較好。其次,通過結(jié)合模式分析,發(fā)現(xiàn)甘氨膽酸與其中三個(gè)靶標(biāo)(FXR,VDR,GT)在活性位點(diǎn)與原配體占據(jù)的空腔位置一致,且參與氫鍵形成的氨基酸殘基相同。甘氨膽酸分子另一個(gè)靶標(biāo)(PXR)的結(jié)合模式與原配體表現(xiàn)出差異,為了進(jìn)一步確認(rèn)這種結(jié)合模式的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定性,動(dòng)力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)其均方根差(RMSD)穩(wěn)定在2埃以內(nèi),說明結(jié)合過程中復(fù)合物構(gòu)象較為穩(wěn)定。(3)在利用本靶標(biāo)庫(kù)預(yù)測(cè)24-表油菜素的潛在靶標(biāo)時(shí),植物中的已知靶標(biāo)BRI1-BAK復(fù)合物在預(yù)測(cè)結(jié)果中排序第一,再次說明預(yù)測(cè)結(jié)果較好。對(duì)于其他預(yù)測(cè)出的前10%的靶標(biāo),根據(jù)疾病相關(guān)性選出了5類蛋白做進(jìn)一步的結(jié)合模式比較分析,并選擇了結(jié)合力較強(qiáng)的兩類蛋白(P450家族和G偶聯(lián)受體蛋白)中的兩個(gè)晶體(3swz,4jkv)做動(dòng)力學(xué)模擬進(jìn)行穩(wěn)定性分析,發(fā)現(xiàn)復(fù)合物主鏈RMSD都穩(wěn)定在2埃以內(nèi),說明復(fù)合物構(gòu)象穩(wěn)定。此外還發(fā)現(xiàn)SMO蛋白的跨膜區(qū)域在動(dòng)態(tài)分析中比較保守,但膜兩側(cè)的蛋白片段穩(wěn)定性不同。推測(cè)可能與小分子結(jié)合過程中的構(gòu)象誘導(dǎo)變化相關(guān),故SMO蛋白極有可能是24-表油菜素內(nèi)酯的抗癌靶標(biāo)。
【學(xué)位授予單位】：西北農(nóng)林科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：Q811.4

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10 李W

本文編號(hào)：2746133