G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)超家族是一類具有七次跨膜螺旋結構的膜蛋白,在組織器官中廣泛分布,參與多種生理學過程。GPCRs在生理學過程中的重要作用使其成為重要的藥物靶標,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市的藥物中有超過30%是以GPCRs為靶標的。已經成為藥物靶標的GPCRs的數(shù)量卻只占到GPCRs總數(shù)的約16%,以GPCRs為靶標的藥物發(fā)現(xiàn)和設計依然存在巨大的空間和挑戰(zhàn)。除了傳統(tǒng)的正構藥物,GPCRs的別構調節(jié)劑作為藥物具有獨特的優(yōu)勢,包括高選擇性和低毒性、信號偏置和探針依賴等。GPCRs的別構調節(jié)豐富了蛋白功能調節(jié)的多樣性,已經成為新藥研發(fā)的重要領域。已經發(fā)現(xiàn)多個GPCRs的別構結合位點,已報道的GPCRs與別構調節(jié)劑的晶體結構表示,別構結合位點很可能遍布GPCRs的表面。功能實驗和放射性配體結合實驗發(fā)現(xiàn)GPCRs的不同位點的小分子調節(jié)劑存在協(xié)同作用,包括功能協(xié)同作用和結合協(xié)同作用,通過不同位點的協(xié)同作用實現(xiàn)有效的功能調節(jié)。GPCRs和結合在不同位點的小分子調節(jié)劑的晶體結構為了解受體-配體相互作用和別構協(xié)同機制提供了結構基礎。了解GPCRs的別構調節(jié)機制和不同位點協(xié)同作用的...

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圖1-1A，脊椎動物的GPCRs超家族的系統(tǒng)進化樹

脊椎動物的GPCRs超家族的系統(tǒng)進化樹3。B，GPCRs超家族的共同的結征。PCRs的結構可以分成三個部分：1）胞外側結構域（ECD），包括Nloops（ECL1-ECL3）；2）跨膜域（TMD），由七個-螺旋（TM1-T成；3）胞內側結構域，由胞內側loops（....

圖1-2A，A、B、C和F家族GPCRs的結構特點22

A、B、C和F家族GPCRs的結構特點22。B，A家族GPCRs的N-端和ECL2的結構多樣性21。A家族（視紫紅質受體家族）的大多數(shù)受體的N端只有一小段無序肽也有例外，例如人類蛋白酶激活受體（PARs）、溶血磷脂受體家族（L包括鞘氨醇1-磷酸（S1....

圖1-3GPCRs調節(jié)的信號通路63

圖1-3GPCRs調節(jié)的信號通路63。GPCRs結合激動劑并被激活后，它的ECL3和C端被GRKs磷酸化，增加了β-抑制蛋白的結合。β-抑制蛋白作為G-蛋白信號轉導的負調節(jié)劑，通過阻斷G-蛋白與GPCRs的相互作用，介導GPCRs的脫敏64。β-抑....

圖1-4A，別構調節(jié)和別構調節(jié)的模式

包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、絲氨酸/蘇氨酸激酶AK酸激酶SRC、核因子-κB（NF-κB）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K），介導GPC的信號通路68-74。β-抑制蛋白介導的信號通路與G-蛋白介導的信號通路互，也會產生一些相似的信號級聯(lián)反應。GPCRs廣泛分布....

本文編號：3892002