發(fā)布時(shí)間：2023-12-09 15:14

　　惡性腫瘤的治療、治愈一直是當(dāng)今科學(xué)界和醫(yī)學(xué)界的主要難題之一,也是研究的熱點(diǎn)。目前分子靶向治療已經(jīng)成為治療惡性腫瘤的熱門(mén)手段,其中最為經(jīng)典的喹唑啉類(lèi)抗腫瘤藥物為吉非替尼,主要用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的臨床治療。喹唑啉骨架結(jié)構(gòu)具備廣泛的生物活性,對(duì)其結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步研究具有重要意義。本論文在已有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,通過(guò)研究總結(jié)喹唑啉類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系,設(shè)計(jì)并合成了15個(gè)全新的目標(biāo)化合物,均以3,4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-基乙酸酯(1)為起始原料,經(jīng)過(guò)氯代、胺化、水解等反應(yīng)制備中間體4-[(取代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-醇(5a-5h);中間體5a-5h再經(jīng)鹵代烴醚化反應(yīng)制得目標(biāo)化合物N-(取代苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(8a-8h);中間體5a-5g經(jīng)鹵代烴醚化和鹵代烴胺化反應(yīng)制得目標(biāo)化合物N-(取代苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(8i-8o),相關(guān)的中間體及目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、¹H-NMR確證。采用MTT法對(duì)部分目標(biāo)化合物進(jìn)行了抗腫瘤活性初...

【文章頁(yè)數(shù)】：99 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第1章 緒論
    1.1 概述
        1.1.1 惡性腫瘤概述
        1.1.2 肺癌概述
    1.2 抗腫瘤治療方式
        1.2.1 手術(shù)治療
        1.2.2 放射治療
        1.2.3 化學(xué)治療
        1.2.4 靶向治療
    1.3 抗腫瘤靶向藥物作用靶點(diǎn)
        1.3.1 靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶
        1.3.2 靶點(diǎn)人表皮生長(zhǎng)因子受體
        1.3.3 靶點(diǎn)EGFR突變類(lèi)型
    1.4 抗腫瘤靶向藥物
        1.4.1 EGFR-TKIs作用機(jī)制
        1.4.2 EGFR-TKIs的發(fā)展
        1.4.3 吉非替尼的藥理活性和藥代動(dòng)力學(xué)特征
        1.4.4 吉非替尼的應(yīng)用范圍具有的優(yōu)勢(shì)及其毒性和不良反應(yīng)
        1.4.5 EGFR-TKIs耐藥機(jī)制
    1.5 課題研究意義和內(nèi)容
        1.5.1 課題研究意義
        1.5.2 課題研究?jī)?nèi)容
第2章 結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與路線(xiàn)選擇
    2.1 喹唑啉類(lèi)衍生物的設(shè)計(jì)
        2.1.1 喹唑啉類(lèi)EGFR-TKIs的構(gòu)效關(guān)系
        2.1.2 吉非替尼衍生物的設(shè)計(jì)
    2.2 吉非替尼衍生物合成路線(xiàn)選擇
        2.2.1 吉非替尼衍生物合成路線(xiàn)選擇一
        2.2.2 吉非替尼衍生物合成路線(xiàn)選擇二
        2.2.3 吉非替尼衍生物合成路線(xiàn)選擇三
        2.2.4 本文設(shè)計(jì)合成路線(xiàn)
第3章 實(shí)驗(yàn)部分
    3.1 實(shí)驗(yàn)主要原料與儀器
        3.1.1 實(shí)驗(yàn)原料
        3.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器
    3.2 實(shí)驗(yàn)操作
        3.2.1 中間體4-(3-氯丙基)嗎啉(8'a)的合成
        3.2.2 中間體4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯的合成(2)的合成
        3.2.3 中間體7-甲氧基-4-(取代苯基氨基)喹唑啉-6-基乙酸酯(4a-4h)的合成
        3.2.4 中間體4-[(取代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-醇(5a-5h)的合成
        3.2.5 中間體6-(3-氯丙氧基)-N-(取代苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(6i-6o)的合成
        3.2.6 目標(biāo)化合物N-(取代苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(8a-8h)的合成
        3.2.7 目標(biāo)化合物N-(取代苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(8i-8o)的合成
    3.3 藥理實(shí)驗(yàn)主要試劑與儀器
        3.3.1 實(shí)驗(yàn)試劑
        3.3.2 實(shí)驗(yàn)儀器
    3.4 藥理實(shí)驗(yàn)方法及評(píng)價(jià)指標(biāo)
        3.4.1 實(shí)驗(yàn)方法
        3.4.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)
第4章 結(jié)果與討論
    4.1 喹唑啉類(lèi)衍生物及中間體合成討論
        4.1.1 中間體4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(2)的合成討論
        4.1.2 中間體7-甲氧基-4-(2,4-二甲基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙酸酯(4e)的合成討論
        4.1.3 中間體7-甲氧基-4-(苯基氨基)喹唑啉-6-醇(5a)的合成討論
        4.1.4 中間體6-(3-氯丙氧基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(6n)的合成討論
        4.1.5 目標(biāo)化合物N-(2,4-二甲基苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(8m)的合成討論
    4.2 目標(biāo)化合物的抗腫瘤測(cè)定結(jié)果及討論
        4.2.1 目標(biāo)化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率測(cè)定結(jié)果
        4.2.2 目標(biāo)化合物抗腫瘤活性構(gòu)效關(guān)系的初步討論
第5章 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
附錄
在學(xué)研究成果
致謝



本文編號(hào)：3871704