孟魯司特鈉是美國默克公司開發(fā)的一種白三烯受體拮抗劑,主要用于哮喘的治療與預(yù)防,1998年與2002年美國食品藥品管理局（FDA）先后批準(zhǔn)其片劑（l0mg、5mg規(guī)格）與顆粒劑（4mg規(guī)格）上市,商品名稱均為順爾寧。片劑適用于15歲（10mg規(guī)格）與6歲（5mg規(guī)格）以上人群,顆粒劑適用于1歲以上人群,目前國內(nèi)顆粒劑僅有原研廠家品種上市,進(jìn)行顆粒劑的仿制具有良好的社會效益與經(jīng)濟(jì)效益。口服固體制劑仿制的關(guān)鍵在于一致性評價及有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量控制。用于體外一致性評價的多pH條件溶出曲線方法要求具有良好的區(qū)分力,目前孟魯司特鈉顆粒溶出曲線方法多數(shù)不能滿足要求。有關(guān)物質(zhì)方面,2018年以后孟魯司特鈉顆粒被美國藥典（USP）與英國藥典（BP）收載,但所有文獻(xiàn)均未說明原研顆粒各有關(guān)物質(zhì)（含未知成分）的種類與來源途徑,且USP降解有關(guān)物質(zhì)孟魯司特酮（Montelukast ketone）未被BP收載,其原因不明確。本文以原研孟魯司特鈉顆粒為研究對象,依據(jù)國家普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則,采用全自動溶出儀技術(shù)開展溶出曲線篩選優(yōu)化,建立了具有良好區(qū)分力的多pH溶出曲線方法;基于核殼型色譜柱技術(shù)建立... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省211工程院校985工程院校教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：69 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１－２不同ｐＨ值條件下孟魯司特鈉相對離子豐度的變化曲線??

?山東大學(xué)碩士學(xué)位論文???ｙ：：ｍｍ＾ｓ＾－?＊ｔ?ｍ??ｋｍ＆＾?－；??Ｉ，潘．：ｓ＿ｗ?奮賴?yán)w‘??圖１－３甘露醇吸濕與解吸附曲線??３．２．１．３羥丙基纖維素（ＨＰＣ）??羥丙基纖維素為高取代２－羥丙基醚纖維素，是堿化纖維素與環(huán)氧丙烷在高溫??條件下反應(yīng)制得［２６］。本品按千燥品計算含羥丙氧基（Ｃ３Ｈ７０２）?５３．４－７７．５％，為白??色或類白色粉末，在水或乙醇中溶脹成膠體溶液。??在口服制劑中，主要用做粘合劑，包衣材料，緩釋材料。作為粘合劑時，既??可用于濕法制粒壓片工藝，又可用于直接壓片工藝，其常規(guī)用量范圍為２？６％，??羥丙基纖維素對于難溶性藥物具有較好的改善潤濕和増溶作用［２７］，據(jù)此分析原??研孟魯司特鈉顆粒中羥丙基纖維素是改善孟魯司特鈉溶出的關(guān)鍵物料。原研顆粒??使用的羥丙基纖維素是美國亞什蘭（Ａｓｈｌａｎｄ）公司的ＬＦ型號，該型號含羥丙基??約為５３．４％？７７．５％，屬于高取代度的羥丙基纖維素，分子量約為８００００Ｄａ，?１０％??（ｗ／ｗ）溶液的黏度為３００？６００ｍＰａ＊ｓ�？疾毂酒返奈鼭袂�，其臨界相對濕度在??６０％?以上［２８］。??１１??

?山東大學(xué)碩士學(xué)位論文???Ｃｙｃｌｅ?１?Ｓｏｒｐ?ｔ??．?－＊－Ｃｙｃｌｅ?１?Ｄｅｓｏｒｐ??ＫＷＪＷ?ｒｆａＰｗｉｒ＾Ｗｉ?＾ｊＯｋｔＪＫｓＫｆｒ＾ｓｆＭＳｒ＾?ｖ＾Ｊｉｆｃ＾ｊ＾ｇａｙｇｉｐｇ＾ｙ＾ｙ－ａｙｉ－Ｂａ１；?ｖｉＢｉＪＰ＾１＾??二?截售寶窘ｄ??＼?ｉｒｉｆ＾＜．＾ｙ－－ｉ?ｖ?ｉｆｆｆ，？??監(jiān)賽零參飛獲蘋??備變參４?羞??圖１－４羥丙基纖維素吸濕與解吸附曲線??３．２．１．４硬脂酸鎂??硬脂酸鎂為白色細(xì)粉，微有特臭，有滑膩感。在水、乙醇或乙醚中不溶，主??要用作潤滑劑、助流劑、抗粘劑。制粒工藝中使用硬脂酸鎂，制得的顆粒具有良??好的流動性與可壓性［２９］，原研孟魯司特鈉顆粒單劑量包裝僅〇．５ｇ，屬于小規(guī)格??制劑，使用硬脂酸鎂作為潤滑劑、助流劑可以提高顆粒的流動性，保證包裝劑量??的準(zhǔn)確性。??３．３毒理學(xué)??３．３．１急性毒性??分別采用小鼠和大鼠進(jìn)行急性毒性實(shí)驗(yàn)，當(dāng)孟魯司特鈉的單次口服劑量高達(dá)??５０００ｍｇ／ＫＧ時（小鼠為１５０００ｍｇ／ｍ２和大鼠為２９５００ｍｇ／ｍ２），未出現(xiàn)死亡，口服??半數(shù)致死量（ＬＤ５Ｑ）?＞５０００ｍｇ／ＫＧ，此劑量為進(jìn)行測試的最大劑量，相當(dāng)于成人??日推薦劑量的２５０００倍（體重按５０ＫＧ計）［３Ｇ］。??３．３．２長期毒性??采用猴子和大鼠進(jìn)行了長達(dá)５３周的長期毒性實(shí)驗(yàn)，采用幼猴和小鼠中進(jìn)行??了長達(dá)］４周的長期毒性實(shí)驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示各動物對孟魯司特鈉具有良好的耐??受性，并且使用的劑量安全范圍較寬。實(shí)驗(yàn)中對任何動物使用至少１２５倍對人推??薦劑量時，未發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)指標(biāo)有任何影響。給予成人和兒童患者治療劑量孟魯司??特鈉，均未

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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碩士論文
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[2]孟魯司特鈉制劑及質(zhì)量控制研究[D]. 馮瑩.河南大學(xué) 2012



本文編號：3622750