惡性腫瘤一直是當今醫(yī)學界未能攻克的疑難雜癥之一,藥物治療對于晚期和轉移性惡性腫瘤發(fā)揮著至關重要的作用。近年來,隨著靶向藥物的興起,腫瘤患者無進展生存期得到了有效地治療。吉非替尼是靶向治療非小細胞肺癌的明星藥物,其為一類表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）,可靶向作用于腫瘤細胞。以此為基礎的同類抗腫瘤藥物厄洛替尼、�？颂婺岬葼幭壬鲜�,標志著“靶向治療”新時代的到來。但是小分子靶向抗腫瘤藥物的使用,不可避免地伴隨獲得性耐藥,因此給科研工作者在藥物開發(fā)方面提出了新的挑戰(zhàn)。本論文以表皮生長因子受體酪氨酸激酶為靶點,在總結文獻報道的基礎上,以6-乙酰基-7-甲氧基-喹唑啉-4-酮為原料,經氯代、胺化、水解、酰胺化和烷基化反應,設計并合成了21個未見文獻報道的4-芳氨基喹唑啉衍生物,以期獲得活性較好、能夠解決吉非替尼耐藥問題的先導化合物。所有目標化合物及其中間體的結構均經IR和¹H-NMR確證,并且通過X-射線單晶衍射對化合物5az晶體結構進行了表征和解析。以吉非替尼為陽性對照藥,采用MTT法測試目標化合物對MKN45、H1975、K562和A549腫瘤細胞... 

【文章來源】：沈陽工業(yè)大學遼寧省

【文章頁數】：87 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

018年全球高發(fā)病率與Fig.1.1Piechartofthehighincidenceand

沈陽工業(yè)大學碩士學位論文21.2腫瘤細胞的生化特征及生長擴增原理惡性腫瘤的控制與治愈是當前醫(yī)學界的一大難題，加深對腫瘤細胞的生化特征理解，是研究抗腫瘤藥物的前提。從最原始常規(guī)的手術切除療法和放射療法起，到20世紀40年代興起的化學療法，科研和醫(yī)療工作者們一直在抗癌治癌道路上奮力前行。隨著各方面綜合學科的長足進步，人們對腫瘤細胞特征的認知也由淺及深。在2011年3月出版的Cell雜志上[4]，腫瘤細胞的十大特征第一次被權威提出，包括：自足性生長信號(Self-SufficiencyinGrowthSignals)、抗生長信號遲鈍(InsensitivitytoAntigrowthSignals)、抗細胞凋亡(ResistingCellDeath)、組織浸潤轉移(TissueInvasionandMetastasis)、持續(xù)的血管再生(SustainedAngiogenesis)、逃避免疫摧毀(AvoidingImmuneDestruction)、促進腫瘤的炎癥(TumorPromotionInflammation)、無限復制潛力(LimitlessReplicativePotential)、細胞能量異�；�(DeregulatingCellularEnergetics)、基因組不穩(wěn)定及突變(GenomeInstabilityandMutation)[4]。這十個腫瘤細胞特征區(qū)別于正常細胞恰恰成為科學家們攻克腫瘤的突破口，是生物靶向治療的基矗在開發(fā)新藥前，對其加深理解很有必要。圖1.2癌癥特征的靶向治療Fig.1.2Therapeutictargetingofthehallmarksofcancer近年來，對于癌癥十大特征有了深入了解后，針對這些特征及原理運用而生的治療方法和藥物，呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的大好局面。本文所研究的吉非替尼衍生物，就是利用阻斷腫瘤細胞持續(xù)的增殖信號這一原理為落腳點而設計的EGFR抑制劑。

第1章緒論31.3表皮生長因子受體與腫瘤細胞的關系1.3.1表皮生長因子受體簡介表皮生長因子受體[5](EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR/HER1/ErbB-1)是人表皮生長因子受體(HER)四大受體之一，其他三個分別是HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。EGFR橫跨細胞膜，分子量180,000左右，由膜外配受體結合域，單個跨膜段和包含酪氨酸激酶結構域的胞內區(qū)。從結構來看，EGFR是同時具備激酶(PK)活性的糖蛋白，它即作為受體，又作為酶，在細胞的增值，分化，凋亡等生理活動中扮演著重要角色。作為受體，EGFR可以受特征配體如表皮生長因子(EGF)或α轉化生長因子等(TGF-α)等誘導結合。對于一個健康細胞而言，一個復雜的信號傳導通路起點就此開始。作為酶，EGFR激酶區(qū)的酪氨酸激酶(TK)負擔著承前啟后的責任，開啟下游反應及信號傳輸。圖1.3EGFR激活及信號傳輸過程簡圖Fig.1.3TheprocessofEGFRactivation信號激活通路[6]包括3條，分別為：①RAS→RAF→MEK→ERK通路，EGFR自體磷酸化后與生長因子受體結合蛋白SHC,SOS,GRB2的復合物直接或間接結合，激活RAS蛋白（NF1可抑制RAS激活），活化的

【參考文獻】：
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本文編號：3521131