抗生素的使用是治療各種細菌或微生物感染類疾病的有效手段,近年來細菌耐藥性問題卻為抗生素發(fā)明與應(yīng)用蒙上了一層陰霾。細菌耐藥性會降低藥物的治療效果,嚴重威脅當今人類的生命健康。同時,傳統(tǒng)抗菌藥物存在使用劑量較大、毒副作用較嚴重等缺點,因此開發(fā)出更安全高效的細菌抑制劑迫在眉睫。近些年來,DNA旋轉(zhuǎn)酶和β-酮脂酰-ACP合成酶正成為抗菌藥物研究領(lǐng)域的熱點。細菌特有的DNA旋轉(zhuǎn)酶屬于Ⅱ型拓撲異構(gòu)酶,該酶與人類的拓撲異構(gòu)酶Ⅳ具有同源性,在細菌生長周期中發(fā)揮重要作用,參與細菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組、基因表達、染色體解聚等環(huán)節(jié)。β-酮脂酰-ACP合成酶在控制脂肪酸生物合成過程中起著關(guān)鍵性作用,該酶參與脂肪酸合成的起始步驟以及該反應(yīng)的反饋調(diào)節(jié)。引入雙重抑制效應(yīng)是解決細菌耐藥性問題的有效途徑,它具有適應(yīng)性廣、安全性好等優(yōu)點。我們從潛在的DNA旋轉(zhuǎn)酶抑制劑靛紅開始,通過兩輪篩選,將吲哚醌類衍生物開發(fā)為非典型的DNA旋轉(zhuǎn)酶（主要）和β-酮脂酰-ACP合成酶（次要）雙靶點抑制劑,以達到阻斷復(fù)制（DNA旋轉(zhuǎn)酶）和抑制存活（β-酮脂酰-ACP合成酶）的目的,合成的化合物大多對旋轉(zhuǎn)酶有抑制作用,部分化合物對β-酮脂酰... 

【文章來源】：南京大學(xué)江蘇省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１－１：?ＤＮＡ旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)構(gòu)｜１４丨

??如圖２－１所示。從圖中可以看出，配體與蛋白的特定殘基（包括Ａｓｐ８１、Ａｒｇ８４、??Ｇｌｙ８５、Ａｒｇｌ４４和Ｔｈｒｌ７３）之間的相互作用較為明顯，而且活性最好的化合物１１８??通過兩個氫鍵、兩個ｎ－ｃａｔｉｏｎ鍵與金黃色葡萄球菌ＤＮＡ旋轉(zhuǎn)酶緊密作用，其中??一個氫鍵是由吲哚醌骨架上的羰基與旋轉(zhuǎn)酶上的氨基酸Ｔｈｒｌ７３形成的，另一個??是由酰胺鍵上的氧原子與酶上的氨基酸殘基Ｇｌｙ８５之間形成的。兩個Ｊｉ－ｃａｔｉｏｎ鍵??是由化合物１１８分別與酶上的氨基酸Ａｒｇ８４和Ａｒｇｌ４４形成的（圖２－１Ａ）。在化??合物１１２中也發(fā)現(xiàn)類似的模擬（圖２－１Ｂ）。通過與陽性藥新生霉素（新生霉素??與酶的Ａｓｐ８１和Ｔｈｒｌ７３之間形成氫鍵）的對比（圖２－１Ｄ），可知化合物與酶上??氨基酸殘基Ｇｌｙ８５之間形成氫鍵似乎能夠增加結(jié)合優(yōu)勢。化合物Ｈ１０（未顯示）也??顯示了與Ｇｌｙ８５和Ａｒｇ８４相似的相互作用。然而化合物Ｈ５雖然只與氨基酸Ａｒｇ８４??形成一個７ｉ－ｃａｔｉｏｎ，但其與氨基酸Ａｒｇｌ４４也有潛在的氧鍵和ｎ－ｃａｔｉｏｎ?（圖２－１Ｃ）。??Ａ：?１１８?ＶＡｌ?ＳＥＲ?ｌｉｅ?１１２?ＳＥＲ?ＩＬＥ??ＣＺｘ／ｒ?Ｂ：５５?８?Ｓ１?Ｇｖｒ?ＶＡＬ?Ｂ：５５?Ｂ：５１??ＡＳＮ?ＶＡｌ?丨?ＬＥ?ｙ?８：５２?ＶＡ｜?ＩＬＥ??ＴＨＲ?Ｂ：，７５?？Ｎ?＾?Ｂ：１７Ｓ??Ｂ：８０?ＴＨＲ?＾?■?ＡＳＰ??°?８：１７３、?溫?Ｂ：Ｓ〇?ＴＨＲ?Ｂ：８１??Ｐ＇?＼?Ｂ：１７３、?．?ＶＡＬ??Ｈ?Ｙ?ｍ?》?＊吣，人、ｂ：７９??４?々?／?

萇?鎰魑?婦?種萍戀納杓�、恒娚及�?锘钚云蘭郟崳?模擬圖如圖２－２所示。根據(jù)虛擬篩選結(jié)果可知，目標化合物與該酶相互作用所涉??及的氨基酸殘基有Ｍｅｔ２０１，?Ｈｉｓ２３８，?Ａｓｎ２４１，?Ａｒｇ２４３和Ｇｌｙ３００。相互作用效果最??好的化合物１６與酶作用產(chǎn)生一個氫鍵和三個Ｔｉ－ｃａｔｉｏｎ鍵�；衔铮保杜c酶上的氨??基酸Ａｓｎ２４１形成一個氫鍵，與氨基酸Ｈｉｓ２３８和Ａｒｇ２４３分別形成一個和兩個??ｘｃ－ｃａｔｉｏｎ鍵（圖２－２Ｄ）�；衔铮保保敢灿蓄愃频淖饔媒Y(jié)構(gòu)，該化合物與ＦａｂＨ上??的氨基酸Ａｓｎ２４１形成氫鍵，與Ａｒｇ２４３和Ｍｅｔ２０１分別形成一個和兩個７ｉ－ｃａｔｉｏｎ??鍵（圖２－２Ａ）。化合物１１２與酶的綁定模式略有不同，該化合物與酶上氨基酸??Ｇｌｙ３００形成一個氫鍵，與Ｈｉｓ２３８和Ａｒｇ２４３各形成一個Ｊｉ－ｃａｔｉｏｎ鍵（圖２－２Ｂ）。??作為Ｈ系列的代表化合物Ｈ５，其結(jié)合方式與１６相似，它與氨基酸Ａｓｎ２４１形成??一個氫鍵

【參考文獻】：
期刊論文
[1]分子對接方法的應(yīng)用與發(fā)展[J]. 段愛霞,陳晶,劉宏德,劉秀輝,盧小泉.  分析科學(xué)學(xué)報. 2009(04)
[2]2,3-吲哚醌抗腫瘤作用研究[J]. 王蕾,曹靜,鞠傳霞,張婷婷,邵伯芹,岳旺.  中國藥理學(xué)通報. 2007(08)



本文編號：3468131