呋喃銨鹽是合成第二代頭孢類抗生素頭孢呋辛的關(guān)鍵中間體。頭孢呋辛具有抗菌譜廣,耐β-內(nèi)酰胺酶,對(duì)腎臟毒副作用小等優(yōu)點(diǎn),自1988年上市以來,至今已成為世界暢銷感染藥物之一。近年來,隨著頭孢呋辛國內(nèi)外產(chǎn)量的不斷增加,市場(chǎng)對(duì)呋喃銨鹽的需求量也隨之增加。但是我國呋喃銨鹽的合成還存在制約生產(chǎn)的瓶頸問題,如三廢污染嚴(yán)重,合成收率低,反應(yīng)選擇性差,生產(chǎn)成本高等問題。因此,呋喃銨鹽合成工藝的優(yōu)化研究具有重要意義。本論文通過對(duì)呋喃銨鹽多種合成路線的比較分析,確定了一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。以呋喃為原料,經(jīng)過呋喃乙酰化、選擇性氧化、肟化和成鹽四步反應(yīng)制備得呋喃銨鹽。對(duì)每步反應(yīng)的工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化研究,最終篩選出了最佳反應(yīng)條件。在2-乙�；秽暮铣晒に囇芯恐�,采用正交試驗(yàn)考察了質(zhì)子酸催化劑、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間等對(duì)�；磻�(yīng)的影響,最終篩選出:磷酸作催化劑,反應(yīng)溫度為60℃,反應(yīng)時(shí)間為6 h,2-乙酰呋喃的收率達(dá)82%;通過減壓精餾的方法回收過量的乙酸和乙酸酐,解決了原來處理工藝中乙酸酐消耗高、后處理困難、廢水污染的難題.在乙酰呋喃氧化工藝研究中,通過正交實(shí)驗(yàn)研究了催化劑、酸介質(zhì)、溫度等條件,最終篩選出:... 

【文章來源】：濟(jì)南大學(xué)山東省

【文章頁數(shù)】：72 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

氧化反應(yīng)中間體的 HPLC-MS 譜圖

濟(jì)南大學(xué)碩士學(xué)位論文40圖5.3呋喃銨鹽晶體的光學(xué)顯微鏡圖片在單一溶劑乙酸丁酯中，通過通氨氣成鹽時(shí)，呋喃銨鹽的結(jié)晶速率快，晶體呈現(xiàn)為不透明的聚集體，如圖5.3a所示。聚集現(xiàn)象的存在證明結(jié)晶過程中更容易包藏溶劑和雜質(zhì)，所以產(chǎn)品外觀為淡黃色，色澤較深，反式含量高。在25℃恒溫條件下放置兩周后，顏色加深，由淡黃色轉(zhuǎn)變?yōu)辄S褐色。在10%的甲醇/乙酸丁酯混合溶液中，通過滴加甲醇胺成鹽時(shí)，呋喃銨鹽結(jié)晶速率適中，產(chǎn)品粒度均一性好，純度>98%，產(chǎn)品的穩(wěn)定好，在顯微鏡下晶體呈現(xiàn)為透明的長(zhǎng)棒狀體，如圖5.3b所示。在25℃恒溫條件下放置兩周后，產(chǎn)品顏色保持不變。5.9本章小結(jié)呋喃銨鹽成鹽的最佳工藝是：在10%的甲醇/乙酸丁酯混合溶液中，通過滴加甲醇胺成鹽，溶液pH值約為5.5左右時(shí)停止滴加，滴加時(shí)間控制在1.0h-1.5h之間，在-5℃下保溫0.5h，使反應(yīng)液中的呋喃銨鹽結(jié)晶析出，抽濾，得黃色固體，泡洗后得白色呋喃銨鹽粗品。產(chǎn)品重34.2g，摩爾收率71.2%，產(chǎn)品純度>98%。

頭孢呋辛關(guān)鍵中間體的合成工藝497.5結(jié)晶方式經(jīng)過對(duì)現(xiàn)有常見的溶液結(jié)晶方法有減壓蒸發(fā)結(jié)晶和降溫結(jié)晶的[52]，選用程序降溫結(jié)晶的方法對(duì)呋喃銨鹽粗品進(jìn)行重結(jié)晶提純的操作，如下圖7.3所示。圖7.3呋喃銨鹽的重結(jié)晶流程通過篩選比較各溶劑對(duì)順式呋喃銨鹽和反式異構(gòu)體的溶解度，選擇了甲醇和水作為重結(jié)晶混合溶劑。利用升溫使呋喃銨鹽粗品溶解，形成其飽和溶液，然后用活性炭脫色，熱過濾，保溫一定時(shí)間后，進(jìn)行程序降溫結(jié)晶得到結(jié)晶產(chǎn)品。重結(jié)晶后得到為白色的呋喃銨鹽產(chǎn)品，純度為99.85%。另外，呋喃銨鹽的結(jié)晶母液可通過蒸餾的方法進(jìn)行回收母液中的呋喃銨鹽，或者通過母液的重復(fù)使用，來提高重結(jié)晶的產(chǎn)率，既節(jié)約成本，又減少污染，更加綠色環(huán)保。7.6呋喃銨鹽產(chǎn)品形貌重結(jié)晶后所得的呋喃銨鹽產(chǎn)品外觀為一種類白色結(jié)晶粉末，通過光學(xué)顯微鏡觀察如下圖7.4所示。圖7.4呋喃銨鹽晶體的光學(xué)顯微鏡圖片∶(a)100rpm;(b)200rpm;


本文編號(hào)：3380003