發(fā)布時(shí)間：2021-08-02 15:29

　　隨著工業(yè)科技的快速發(fā)展,現(xiàn)代科學(xué)在改善人類生活水平的同時(shí),也大大增加了人們與親肝毒物的接觸幾率,肝損傷發(fā)病率逐年增加,嚴(yán)重威脅了人們的身體健康和生活質(zhì)量。肝臟組織作為人體內(nèi)最大的消化和代謝器官,其主要功能為解毒作用,因而肝臟極易受到各類有毒物質(zhì)的侵襲而受到損傷�？諝赓|(zhì)量下降、環(huán)境污染嚴(yán)重、過量飲酒和濫用藥物等多種因素均會引發(fā)化學(xué)性肝損傷。長期持續(xù)或短期劇烈的肝損傷可進(jìn)一步發(fā)展為脂肪肝、肝炎、肝硬化,甚至是肝癌。目前,現(xiàn)存的防治肝臟疾病的藥物普遍存在療效差且毒副作用大等缺點(diǎn);因此,研發(fā)低毒副作用且防治效果好的保肝藥物是防護(hù)化學(xué)性肝損傷及降低肝臟疾病發(fā)病率的重要措施之一。本研究以東北地區(qū)特有的紅松（Pinus koraiensis）松仁為研究對象,采用水提醇沉法從紅松松仁中提取天然多糖,利用響應(yīng)面設(shè)計(jì)法優(yōu)化松仁多糖的提取工藝參數(shù);通過體外活性跟蹤,篩選出松仁多糖中具有最強(qiáng)保肝活性的組分PNP40c-1,并對其分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。此外,本論文系統(tǒng)地研究了松仁多糖PNP40c-1體外消化產(chǎn)物對四氯化碳（CCl4）性肝損傷、酒精性肝損傷和藥物性肝損傷的體外防護(hù)作用,通過比較篩選確定其對CCl4誘導(dǎo)... 

【文章來源】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)黑龍江省 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：178 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

四氯化碳誘導(dǎo)肝損傷發(fā)病機(jī)制Fig.1-1PathogenesisofCCl4-inducedliverinjury

哈爾濱工業(yè)大學(xué)工學(xué)博士學(xué)位論文-14-凋亡。CCl4在進(jìn)入體內(nèi)后所產(chǎn)生的大量ROS也會破壞線粒體膜的正常結(jié)構(gòu)和功能，影響線粒體的通透性，促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放到細(xì)胞質(zhì)，經(jīng)由線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑導(dǎo)致肝臟細(xì)胞凋亡。據(jù)報(bào)道，Bcl2家族在該線粒體凋亡途徑中也起到關(guān)鍵作用，其中，Bax和Bak的表達(dá)明顯提高，而Bcl2蛋白的表達(dá)有所下降[92]。而且如圖1-2所示，CCl4誘導(dǎo)肝損傷也可能與激活c-Jun氨基末端激酶，參與線粒體外細(xì)胞凋亡途徑存在一定聯(lián)系[93]。1.3.2.2酒精性肝損傷的機(jī)理酒精（或乙醇）在攝入人體后，90%~95%在肝臟組織中進(jìn)行代謝，主要依靠乙醇脫氫酶（ADH）和微粒體乙醇氧化酶系統(tǒng)（MEOS）對其氧化代謝。酒精在通過ADH和MEOS的代謝后會生成乙醛，乙醛能夠在線粒體乙醛脫氫酶（ALDH）的作用下轉(zhuǎn)化為乙酸，然后以乙酰CoA形式進(jìn)入三羧酸循環(huán)，最終被氧化為水和二氧化碳。長期大量飲酒會抑制線粒體中乙醛的氧化反應(yīng)，同時(shí)降低ALDH的活力，造成乙醛在肝臟組織中積累；而乙醛是一類高活性物質(zhì)，它的積累與酒精性肝損傷的形成及加劇存在密切關(guān)系。其一，乙醛可以在黃嘌呤氧化酶的作用下轉(zhuǎn)化為超氧化物，增加自由基水平，引起脂質(zhì)過氧化，影響細(xì)胞膜的通透性，進(jìn)而破壞肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)；導(dǎo)致肝損傷；其二，乙醛可以直接損傷肝細(xì)胞線粒體，阻礙三羧酸循環(huán)[94]；其三，乙醛可以抑制微粒蛋白分泌，導(dǎo)致蛋白質(zhì)和脂質(zhì)在肝細(xì)胞中的過量積累；其四，乙醛也會刺激膠原蛋白形成，引起肝細(xì)胞纖維化；其五，乙醛還能夠阻礙受損DNA修復(fù)，影響細(xì)胞分化及組織再生[95]。圖1-2四氯化碳誘導(dǎo)肝損傷與細(xì)胞凋亡途徑的關(guān)系Fig.1-2PathogenesisofCCl4-inducedliverinjuryrelatedtoapoptoticpathway酒精在肝臟組織中也會在細(xì)胞色素酶CYP2E1等作用下參與氧化反應(yīng)，

第1章緒論-15-生大量ROS和RNS，破壞肝細(xì)胞正常的氧化還原穩(wěn)態(tài)；同時(shí)引起脂質(zhì)過氧化，損傷肝細(xì)胞（如圖1-3）。研究還發(fā)現(xiàn)過量飲酒后，肝細(xì)胞中抗氧化物質(zhì)谷胱甘肽（GSH）的水平會顯著下降，甚至是出現(xiàn)耗竭現(xiàn)象；而GSH水平的驟降主要發(fā)生在肝細(xì)胞的線粒體中，因而加劇了線粒體結(jié)構(gòu)及功能的破壞[96]。機(jī)體長期攝入酒精還會加速對鐵離子的吸收。鐵離子主要負(fù)責(zé)催化低活性物質(zhì)轉(zhuǎn)為高活性的氧化物，因此鐵離子吸收的增加也會間接提高氧化應(yīng)激水平，加劇酒精性肝損傷[97]。圖1-3酒精代謝過程中CYP2E1介導(dǎo)的氧化應(yīng)激與肝毒性[98]Fig.1-3CYP2E1-dependentoxidativestressandtoxicityinthemetabolismofalcohol此外，過量飲酒也會引起腸道微生物群失調(diào)，改變腸粘膜的通透性，導(dǎo)致微生物產(chǎn)物（如內(nèi)毒素等）進(jìn)入血液。內(nèi)毒素能夠通過與枯否細(xì)胞的特異受體CD14和Toll樣受體4（TLR4）結(jié)合而激活枯否細(xì)胞釋放自由基和細(xì)胞因子，損傷肝細(xì)胞[99]�；罨目莘窦�(xì)胞也能夠激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB），進(jìn)而促進(jìn)釋放大量的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL-1、IL-6和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等，加速肝細(xì)胞壞死或凋亡，對酒精性肝損傷的具有關(guān)鍵作用[100]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，長期過量飲酒也會影響肝臟組織的正常代謝，主要是脂代謝[101]、蛋白代謝[102]和糖代謝[103]，導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂，加劇肝損傷。1.3.2.3藥物性肝損傷的機(jī)理藥物性肝損傷是指由藥物或其代謝產(chǎn)物所引起的肝損傷，也是歐美國家急性肝衰竭的首要病因。目前，應(yīng)用廣泛的解熱鎮(zhèn)痛藥之一對乙酰氨基酚（APAP）是一種經(jīng)典的劑量依賴型肝損傷藥物。據(jù)報(bào)道，在美國每年約有500人死于APAP導(dǎo)致的急性肝衰竭[104]。在國內(nèi)外，APAP也是用于研究藥物性肝損傷的常用造模藥物，近年來對其?

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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博士論文
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碩士論文
[1]紅松松塔多糖PKP-E的分離純化、結(jié)構(gòu)表征及其生物活性研究[D]. 鄒攀.哈爾濱工業(yè)大學(xué) 2013



本文編號：3317816