近年來(lái),納米顆粒已被證明可以顯著提高藥物的溶解度,減輕抗腫瘤藥物的系統(tǒng)毒性,最終提高治療效果。重要的是,納米顆粒能夠通過(guò)增強(qiáng)的通透性和保留（enhanced permeability and retention,EPR）效應(yīng)被動(dòng)地靶向至實(shí)體腫瘤組織。然而,低EPR效應(yīng)的頻繁發(fā)生,尤其是在臨床治療中,影響了依賴EPR效應(yīng)的納米顆粒的遞送,導(dǎo)致藥物在實(shí)體腫瘤內(nèi)積累不足。因此,如何通過(guò)合理設(shè)計(jì)納米顆粒來(lái)提高藥物的生物利用度引起了極大的研究興趣。由于腫瘤微環(huán)境中特異性酶的多樣性,酶響應(yīng)性納米顆粒已成為設(shè)計(jì)智能藥物遞送系統(tǒng)的良好候選。眾所周知,基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）在細(xì)胞外基質(zhì)降解中不可或缺。在正常細(xì)胞中,MMPs起著沉默的作用,而在腫瘤細(xì)胞中,MMPs是活躍的、過(guò)表達(dá)的,在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。因此,MMPs可作為腫瘤治療的特異性靶點(diǎn)。致孔肽（pore-forming peptide,PFPep）是一種線性陽(yáng)離子肽,能通過(guò)自組裝插入脂質(zhì)雙分子層中,形成促使藥物釋放的通路。納米顆粒表面可用親水性的聚合物聚乙二醇（polyet... 

【文章來(lái)源】：河北醫(yī)科大學(xué)河北省

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

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PFPep介導(dǎo)的環(huán)境響應(yīng)性阿霉素脂質(zhì)體的課題設(shè)計(jì)

14包圍的具有親水腔的球形小泡。B型脂質(zhì)體：即DOX脂質(zhì)體（LP-DOX）。親水性藥物DOX被包封在脂質(zhì)體的中心水核內(nèi)。C型脂質(zhì)體：即酶敏感的PEG-PFPep結(jié)合物修飾的空白脂質(zhì)體（LP-EP）。開(kāi)發(fā)了一種刺激敏感的可裂解連接物，即PEG-PFPep結(jié)合物，將其修飾在脂質(zhì)體表面，形成可靶向至腫瘤部位的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。D型脂質(zhì)體：靶向DOX脂質(zhì)體，即酶敏感的PEG-PFPep結(jié)合物修飾的DOX脂質(zhì)體（LP-EP-DOX）。該載藥脂質(zhì)體到達(dá)腫瘤部位后可被腫瘤部位高表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白酶切割，PEG外殼脫落，DOX從通路釋放，進(jìn)而發(fā)揮其抗腫瘤作用。à,圖1-1脂質(zhì)體示意圖Fig.1-1SchematicrepresentationofLiposomes1.2熒光標(biāo)記DOX脂質(zhì)體的示意圖E型脂質(zhì)體：即熒光標(biāo)記的DOX脂質(zhì)體（LP-DOX/DiD）。親水性藥物DOX被包封在脂質(zhì)體的中心水核內(nèi)；DiD是一類親脂性熒光染料，可被包封在脂質(zhì)雙層中。F型脂質(zhì)體：即熒光標(biāo)記的靶向DOX脂質(zhì)體（LP-EP-DOX/DiD）。DiD由于其脂溶性被包封在脂質(zhì)體雙層中，PEG-PFPep結(jié)合物修飾在脂質(zhì)體表面，形成熒光標(biāo)記的長(zhǎng)循環(huán)靶向脂質(zhì)體。

15圖1-2熒光標(biāo)記的脂質(zhì)體示意圖Fig.1-2SchematicrepresentationoffluorescentlylabeledLiposomes2．脂質(zhì)體的表征2.1脂質(zhì)體的粒徑和Zeta電位LP、LP-DOX、LP-EP、LP-EP-DOX、LP-DOX/DiD和LP-EP-DOX/DiD脂質(zhì)體的粒徑均在80~150nm范圍內(nèi)，粒徑均一。結(jié)果見(jiàn)Table1。1）空白脂質(zhì)體的粒徑較小，為92.4nm。裝載DOX藥物后，由于DOX被包封在脂質(zhì)體親水腔內(nèi)，脂質(zhì)體的粒徑增大，PDI稍有降低。由于PEG-PFPep結(jié)合物對(duì)空白脂質(zhì)體的修飾，LP-EP的粒徑增加，Zeta電位變化較小，表明肽的插入增大了脂質(zhì)體的粒徑，但是并沒(méi)有顯著影響脂質(zhì)體的親水性。PDI均較小，說(shuō)明脂質(zhì)體系統(tǒng)較穩(wěn)定，肽的插入也未影響脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。裝載DOX藥物后，LP-EP-DOX的粒徑、電位和PDI變化不大，說(shuō)明DOX的裝載不會(huì)顯著改變脂質(zhì)體的狀態(tài)。2）與LP-DOX、LP-EP-DOX相比，LP-DOX/DiD和LP-EP-DOX/DiD的粒徑增大，可能是由于DiD的加入使得脂質(zhì)雙分子層間間距變大，從而導(dǎo)致粒徑增大。LP-DOX/DiD的PDI較大，表明DiD的加入可使脂質(zhì)體的空間結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定。LP-EP-DOX/DiD的PDI較小，Zeta電位變化較大。表明肽的加入可以獲得更加穩(wěn)定的空間結(jié)構(gòu)，但是能一定程度的影響脂質(zhì)體表面的親水性。2.2脂質(zhì)體的包封率1）鹽酸阿霉素的HBS（pH7.4）標(biāo)準(zhǔn)溶液在0.5~40μg/mL范圍內(nèi)，


本文編號(hào)：3262006