基于RGD肽與抗體結(jié)合肽的腫瘤靶向作用研究
發(fā)布時(shí)間：2021-07-01 16:02
近年來腫瘤的靶向藥物研發(fā)已經(jīng)成研究的熱點(diǎn)。然而,對于相同的藥物靶點(diǎn),不同種類的藥物的靶向能力存在差異。因此,提高藥物的靶向性是降低藥物對人體副反應(yīng)、增強(qiáng)藥效的一種有效途徑。本文的工作主要是基于RGD肽以及曲妥珠單抗結(jié)合肽腫瘤靶向作用的研究,主要包括以下兩部分工作:（1）RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）環(huán)肽與整合素αvβ3的選擇性結(jié)合是腫瘤靶向藥物遞送的重要策略。在此,我們設(shè)計(jì)并合成了一系列雙環(huán)RGD-肽衍生物作為αvβ3靶向的藥物載體。其中,新型雙環(huán)肽P1、P2、P3顯示出很好的細(xì)胞粘附抑制效果,并且P3與環(huán)肽cyclo（RGDfK）相比,IC50值顯示出抑制作用增強(qiáng)了7倍。載藥細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞成像實(shí)驗(yàn)表明,這種雙環(huán)RGD肽具有較好的腫瘤靶向作用。這項(xiàng)工作為新型RGD肽的設(shè)計(jì)提供了新的策略。（2）本文的另一項(xiàng)工作是對多肽結(jié)合曲妥珠單抗的前體（Probody）的研究。根據(jù)查閱的文獻(xiàn),我們通過化學(xué)合成結(jié)合肽衍生物來實(shí)現(xiàn)多肽結(jié)合曲妥珠單抗的Probody的設(shè)計(jì)方案。這個(gè)設(shè)計(jì)本身就...
【文章來源】：南昌大學(xué)江西省 211工程院校
【文章頁數(shù)】：96 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
部分靶向藥物的作用靶點(diǎn)示意圖
第 1 章 引言而且提升了在腫瘤顯影示蹤劑的應(yīng)用中定位病變組織準(zhǔn)確性[11]。一方面，可以在腫瘤治療期間顯著減少對正常組織或器官的損傷[12]；另一方面，還直接抑制整合素和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白之間的相互作用以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[11]。所以，這種多肽靶向活性分子在腫瘤診斷和靶向治療中具有很好的應(yīng)用前景。1.2.1 RGD 多肽與整合素vβ3結(jié)合抗腫瘤作用研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，整合素vβ3在多種腫瘤細(xì)胞表面高度過表達(dá)，但在成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞和正常器官系統(tǒng)中表達(dá)較少[13]。同時(shí)，整合素vβ3可以與基序?yàn)楹彼?甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）小分子多肽類化合物特異性結(jié)合，結(jié)合后抑制腫瘤細(xì)胞的黏附，最終起到對腫瘤細(xì)胞的抑制作用，這種特異性結(jié)合在藥物遞送上有著重要作用，如圖 1.2 所示 RGD 多肽競爭結(jié)合受體整合素vβ3示意圖。
實(shí)驗(yàn)中所使用氨基酸及樹脂等多肽合成相關(guān)試劑大多來自吉爾生化（上海）有限公司，其他藥品主要購于上海麥克林生化科技有限公司、上海畢得醫(yī)藥科技有限公司、泰坦科技、九鼎化學(xué)、阿拉丁等商業(yè)公司。常用溶劑以及 200-300 目硅膠購買于國藥集團(tuán)化學(xué)試劑公司。HPLC 級的乙腈、HPLC 級的三氟乙酸來自百靈威科技有限公司。分析和半制備液相色譜（HPLC）型號為北京創(chuàng)新通恒 LC3000，C18 分析柱 5μm4.6×250mm（ThermoScientific）、C18 制備柱 5μm19×250mm（WatersCorporation）。ESI-HR-MS 譜是由 Agilent 6230 LC-TOF 質(zhì)譜儀測定的。多肽合成儀型號為 CS BioCS336X 全自動(dòng)多肽合成儀。核磁共振儀器 (1H-NMR，13C-NMR)在 Varian-MERCURY Plus-400M，氘代試劑在 3A 化學(xué)試劑公司和泰坦科技購買。2.3 實(shí)驗(yàn)部分2.3.1 新型 RGD 雙環(huán)多肽及衍生物的合成路線
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]腫瘤靶向藥物的分類與研究進(jìn)展[J]. 葉佳丹,余克富,朱斌,司延斌,趙志剛. 藥學(xué)進(jìn)展. 2018(05)
[2]曲妥珠單抗對腫瘤靶向治療的研究進(jìn)展[J]. 顧勝龍,趙蕊,應(yīng)苗法,李明星. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床. 2018(05)
[3]外源性RGD肽在腫瘤診斷與治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 鐘桃,馬大友,劉麗君. 中南藥學(xué). 2017(10)
[4]多肽合成研究進(jìn)展[J]. 曲朋,宋利,趙好冬,胡學(xué)生,孫佳明,張輝. 中國現(xiàn)代中藥. 2015(03)
博士論文
[1]酰肼連接反應(yīng)用于蛋白質(zhì)化學(xué)合成[D]. 方葛敏.清華大學(xué) 2012
本文編號：3259440
【文章來源】：南昌大學(xué)江西省 211工程院校
【文章頁數(shù)】：96 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
部分靶向藥物的作用靶點(diǎn)示意圖
第 1 章 引言而且提升了在腫瘤顯影示蹤劑的應(yīng)用中定位病變組織準(zhǔn)確性[11]。一方面，可以在腫瘤治療期間顯著減少對正常組織或器官的損傷[12]；另一方面，還直接抑制整合素和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白之間的相互作用以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[11]。所以，這種多肽靶向活性分子在腫瘤診斷和靶向治療中具有很好的應(yīng)用前景。1.2.1 RGD 多肽與整合素vβ3結(jié)合抗腫瘤作用研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，整合素vβ3在多種腫瘤細(xì)胞表面高度過表達(dá)，但在成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞和正常器官系統(tǒng)中表達(dá)較少[13]。同時(shí)，整合素vβ3可以與基序?yàn)楹彼?甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）小分子多肽類化合物特異性結(jié)合，結(jié)合后抑制腫瘤細(xì)胞的黏附，最終起到對腫瘤細(xì)胞的抑制作用，這種特異性結(jié)合在藥物遞送上有著重要作用，如圖 1.2 所示 RGD 多肽競爭結(jié)合受體整合素vβ3示意圖。
實(shí)驗(yàn)中所使用氨基酸及樹脂等多肽合成相關(guān)試劑大多來自吉爾生化（上海）有限公司，其他藥品主要購于上海麥克林生化科技有限公司、上海畢得醫(yī)藥科技有限公司、泰坦科技、九鼎化學(xué)、阿拉丁等商業(yè)公司。常用溶劑以及 200-300 目硅膠購買于國藥集團(tuán)化學(xué)試劑公司。HPLC 級的乙腈、HPLC 級的三氟乙酸來自百靈威科技有限公司。分析和半制備液相色譜（HPLC）型號為北京創(chuàng)新通恒 LC3000，C18 分析柱 5μm4.6×250mm（ThermoScientific）、C18 制備柱 5μm19×250mm（WatersCorporation）。ESI-HR-MS 譜是由 Agilent 6230 LC-TOF 質(zhì)譜儀測定的。多肽合成儀型號為 CS BioCS336X 全自動(dòng)多肽合成儀。核磁共振儀器 (1H-NMR，13C-NMR)在 Varian-MERCURY Plus-400M，氘代試劑在 3A 化學(xué)試劑公司和泰坦科技購買。2.3 實(shí)驗(yàn)部分2.3.1 新型 RGD 雙環(huán)多肽及衍生物的合成路線
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]腫瘤靶向藥物的分類與研究進(jìn)展[J]. 葉佳丹,余克富,朱斌,司延斌,趙志剛. 藥學(xué)進(jìn)展. 2018(05)
[2]曲妥珠單抗對腫瘤靶向治療的研究進(jìn)展[J]. 顧勝龍,趙蕊,應(yīng)苗法,李明星. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床. 2018(05)
[3]外源性RGD肽在腫瘤診斷與治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 鐘桃,馬大友,劉麗君. 中南藥學(xué). 2017(10)
[4]多肽合成研究進(jìn)展[J]. 曲朋,宋利,趙好冬,胡學(xué)生,孫佳明,張輝. 中國現(xiàn)代中藥. 2015(03)
博士論文
[1]酰肼連接反應(yīng)用于蛋白質(zhì)化學(xué)合成[D]. 方葛敏.清華大學(xué) 2012
本文編號：3259440
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