天然來源化合物往往具有強力的生物活性,是重要的活性先導化合物來源。在新藥研發(fā)過程中,發(fā)現活性先導化合物僅僅是前提,確定其靶標是新藥研發(fā)過程中的關鍵步驟�；钚曰衔锇袠说拿鞔_不僅對活性化合物進一步的結構優(yōu)化具有指導意義,而且對研究其在生命體內的作用機制也是關鍵。因此,設計出一種探針分子并通過其釣取到天然狀態(tài)下的靶標蛋白是具有十分重要的意義的。一般活性小分子探針是將活性化合物和生物素(Biotin)等報告基團通過一定長度的連接基團連接起來,將其與細胞或者細胞裂解液共孵育,在探針與靶標蛋白結合以后,使用表面鍵合有鏈霉親和素的磁珠將探針從溶液中分離來純化和富集靶標蛋白。本文以半胱氨酸為母核,通過在其上組裝報告基團、活性基團和不同的硼酸親和基團合成多種不同的生物親和探針分子,用來探討在探針中引入硼酸親和基團作為可逆的親和輔助基團對探針與靶標蛋白之間親和作用的影響。首先設計合成探針功能基團,我們以半胱氨酸為母核,通過將其羧酸部位酰胺化反應之后,再進行點擊(click)反應連接上作為報告基團的生物素部分。之后通過酰胺化反應分別在側鏈氨基部位連接上苯環(huán)基團、對位苯硼酸基團、間位苯硼酸基團以及光親和基團二苯甲酮,合成4種不同的探針功能基團。用于比較含有硼酸基團的親和探針分子與光親和探針分子在結合靶標蛋白能力上的差異。同時,以3-巰基丙酸為母核,通過酰胺化反應和點擊反應合成不帶側鏈親和基團的探針功能基團,作為空白對照。此外,設計優(yōu)化通過親核取代反應、酰胺化反應,將溴代馬來酰亞胺基團引入到新生霉素結構中,即活性基團部分的合成路線,該合成路線操作簡便,收率較高。最后,通過巰基與馬來酰亞胺之間的反應將活性基團與探針功能基團組裝起來,共合成了5種不同的親和探針分子20a、20b、20c、20d和20e。所得的探針分子,將在后續(xù)的研究中用于探討硼酸基團作為一種親和輔助基團在釣取靶標蛋白上的作用。
【學位單位】：大連理工大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：TQ464

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本文編號：2822941