癌癥是一種致死率很高的疾病,已經(jīng)嚴重威脅全人類的健康。目前,全世界每年至少有數(shù)百萬人因此導致死亡。我國是世界上人口最多的國家,同時也是癌癥病人最多的國家,因此尋找一種能有效治療癌癥的方法已經(jīng)非常的迫切。目前,醫(yī)治癌癥的方法比較多。但對絕大多數(shù)病人來說,還是以抗癌藥物治療為主,即化學治療。在抗腫瘤藥物中,烷化劑是使用比較早,應用比較廣泛的一類藥物。其中氮芥類是烷化劑抗腫瘤藥物中非常重要的一種,也是臨床應用的一類主要藥物。本文研究的美法侖是一種氨基酸氮芥類抗腫瘤藥物,以苯丙氨酸作為載體,其具有極強的細胞毒性。美法侖作為一種極強的烷化試劑,可以直接作用于生物細胞內(nèi)的DNA,使DNA的富電子基團發(fā)生烷基化反應,進而使DNA喪失其原有的生理活性,無法進行復制分裂,最終導致細胞死亡。美法侖自1952年出現(xiàn)以來,其應用十分廣泛,并且療效值得肯定,開發(fā)本品具有極好的市場前景。目前,公開報道的美法侖的合成路線較多,但都有一定的缺點,有些路線過長,有些收率偏低,有些原料價格較高。本文通過查閱文獻,參考已有的工藝流程,通過詳細的實驗對比,最終篩選出了一條較好的工藝路線。首先,選擇價格便宜具有手性結(jié)構(gòu)的對硝基-L-苯丙氨酸為起始原料,比較分析了各種不同氨基保護方法,選用鄰苯二甲酸酐對氨基進行保護。同時,重點考察了不同添加劑對產(chǎn)品收率的影響,最終選擇三乙胺做添加劑,并對三乙胺的用量進行了篩選。第二,用氯化亞砜-乙醇體系將羧酸乙酯化,相對于之前的工藝路線簡化了反應操作,降低了對溶劑的水分要求,減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生,提高了產(chǎn)品收率。第三,用貴金屬鈀作為催化劑在氫氣存在的條件下還原硝基為氨基,相比于之前的工藝流程減少了環(huán)境污染,并對催化劑用量和反應溫度進行了篩選。第四,用通入環(huán)氧乙烷氣體的方法使氨基發(fā)生羥乙基化反應,相比于之前的工藝簡化了操作,提高了生產(chǎn)的安全性。第五,以氯化亞砜取代了常用的含磷類的氯化試劑進行輕基的氯代反應,提高了反應收率,降低了反應后處理的難度。最后,通過鹽酸脫保護基,再利用氨水調(diào)節(jié)pH直接得到了產(chǎn)物,相較于之前的工藝簡化了操作步驟。最終確定以對硝基-L-苯丙氨酸為起始原料,經(jīng)過氨基保護、酯化、催化還原硝基、羥乙基化、氯代和脫保護成鹽等六步反應得到美法侖鹽酸鹽。經(jīng)過以上的優(yōu)化,總收率可達48.0%。
【學位單位】：浙江理工大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：TQ460.6
【部分圖文】：

邐８０．１％逡逑°反應條件：對硝基－Ｌ－苯丙l#酸（１０邋ｇ，４７．６邋ｍｍｏｌ），領(lǐng)苯二甲酸酐（７．５邋ｇ，５０．６邋ｍｍｏｌ），甲苯（３０邋ｇ），逡逑三乙胺（表中所示當量）；加熱回流；ＴＬＣ監(jiān)控反應程度＾邋ｋ檢測條件：見圖３－３檢測條件，精制后逡逑（ｅｅ＞９９％）產(chǎn)品收率。逡逑根據(jù)表３－２，從實驗１，２，３，５的結(jié)果顯示，三乙胺的用量不同，反應完全的時間有較大逡逑區(qū)別。雖然粗產(chǎn)品的收率相差不大，但用量增加到１．４５摩爾當量時，所用時間最短，而且逡逑精制后產(chǎn)品收率最高。三乙胺用量少于１．４５摩爾當量會使反應完全的時間延長。加熱時間逡逑過長，會使產(chǎn)品消旋。異構(gòu)體的增加，導致粗品的ｅｅ下降，要得到合格產(chǎn)品就需要增加精逡逑制次數(shù)，最終使精制后產(chǎn)品收率降低。增加三乙胺的用量到１．６５摩爾當量，反應完全時間逡逑還是４小時，產(chǎn)品收率也沒有大的變化，因此從經(jīng)濟上來考慮，確定三乙胺用量為１．４５摩逡逑爾當量。逡逑從實驗３，４，６的結(jié)果顯示，控制三乙胺用量為１．４５摩爾當量時，延長反應時間，粗產(chǎn)逡逑２２逡逑

邐８０．１％逡逑°反應條件：對硝基－Ｌ－苯丙l#酸（１０邋ｇ，４７．６邋ｍｍｏｌ），領(lǐng)苯二甲酸酐（７．５邋ｇ，５０．６邋ｍｍｏｌ），甲苯（３０邋ｇ），逡逑三乙胺（表中所示當量）；加熱回流；ＴＬＣ監(jiān)控反應程度＾邋ｋ檢測條件：見圖３－３檢測條件，精制后逡逑（ｅｅ＞９９％）產(chǎn)品收率。逡逑根據(jù)表３－２，從實驗１，２，３，５的結(jié)果顯示，三乙胺的用量不同，反應完全的時間有較大逡逑區(qū)別。雖然粗產(chǎn)品的收率相差不大，但用量增加到１．４５摩爾當量時，所用時間最短，而且逡逑精制后產(chǎn)品收率最高。三乙胺用量少于１．４５摩爾當量會使反應完全的時間延長。加熱時間逡逑過長，會使產(chǎn)品消旋。異構(gòu)體的增加，導致粗品的ｅｅ下降，要得到合格產(chǎn)品就需要增加精逡逑制次數(shù)，最終使精制后產(chǎn)品收率降低。增加三乙胺的用量到１．６５摩爾當量，反應完全時間逡逑還是４小時，產(chǎn)品收率也沒有大的變化，因此從經(jīng)濟上來考慮，確定三乙胺用量為１．４５摩逡逑爾當量。逡逑從實驗３，４，６的結(jié)果顯示，控制三乙胺用量為１．４５摩爾當量時，延長反應時間，粗產(chǎn)逡逑２２逡逑

圖３－４化合物１添加異構(gòu)體后光學純度ＨＰＬＣ分析譜圖逡逑從分析結(jié)果可看出：ＨＰＬＣ檢測的產(chǎn)品達到較高光學純度。逡逑６）邋ｈＮＭＲ分析逡逑各化學位移如下：４邋ＮＭＲ邋（４００邋ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）邋Ｓ：邋３．４９邋－邋３．６３邋（ｑ，邋２Ｈ，），５．２５－５．２９邋（ｑ，逡逑１Ｈ，），邋７．５２邋（ｄ，邋Ｊ＝邋８．６Ｈｚ，邋２Ｈ，），邋７．８６邋（ｓ，邋４Ｈ，），邋８．０７邋（ｄ，邋Ｊ邋＝邋８．６Ｈｚ，邋２Ｈ，），邋１３．５３邋（ｓ，邋１Ｈ，）．逡逑２５逡逑

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本文編號：2819579