【摘要】：卡泊芬凈是新型棘白菌素類抗真菌藥,作為處方藥主要用于治療侵襲性念珠菌病、對(duì)其他治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病以及經(jīng)驗(yàn)性治療中性粒細(xì)胞減少、伴發(fā)熱病人的可疑真菌感染。作為新一類棘白菌素類抗菌藥物的代表,因其選擇性高、抗菌活性好、安全性高、耐藥性少等方面的明顯優(yōu)勢(shì),以及產(chǎn)品專利保護(hù)的逐個(gè)到期,必將成為全身抗真菌用藥的研究熱點(diǎn)。本論文通過對(duì)醋酸卡泊芬凈已有的合成路線進(jìn)行分析研究,篩選合理的合成路線進(jìn)行生產(chǎn)工藝路線設(shè)計(jì)。研究過程中將基團(tuán)活化、基團(tuán)保護(hù)、還原、轉(zhuǎn)化各個(gè)單獨(dú)的工藝步驟進(jìn)行條件研究實(shí)驗(yàn),同時(shí)考慮其工業(yè)化生產(chǎn)的可能性,最終設(shè)計(jì)出一條高收率高質(zhì)量的醋酸卡泊芬凈工業(yè)生產(chǎn)工藝路線。本路線以紐莫康定B_0為起始原料,經(jīng)MD-Ⅰ的合成、MD-Ⅱ的合成、卡泊芬凈的合成、醋酸卡泊芬凈的制備等四個(gè)工序制備醋酸卡泊芬凈。通過小試研究,確定各步反應(yīng)工藝條件為:1)MD-Ⅰ的合成:以紐莫康定B_0為原料,乙腈為溶劑,苯硼酸作為保護(hù)劑,低溫下加入對(duì)甲基苯硫酚,滴加三氟甲磺酸用于催化反應(yīng),反應(yīng)完全后加入醋酸鈉水溶液,過濾得到MD-Ⅰ。物料配比為n(紐莫康定):n(三氟甲磺酸):n(對(duì)甲苯硫酚)=1:2.0～3.0:2.0～3.0,反應(yīng)溫度為-10.0～0℃,反應(yīng)時(shí)間為3～5h。2)MD-Ⅱ的合成:以MD-Ⅰ為原料,四氫呋喃為溶劑,苯硼酸作為保護(hù)基,攪拌下加入N,O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺作為活化試劑,冰水浴下冷卻后滴加硼烷四氫呋喃絡(luò)合物作為還原劑進(jìn)行酰胺還原反應(yīng)。反應(yīng)完畢后減壓回收溶劑,過濾得到MD-Ⅱ粗品。物料配比為n(MD-Ⅰ):n(苯硼酸):n(N,O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺):n(硼烷四氫呋喃絡(luò)合物)=1:1:3:5～7,反應(yīng)溫度為-30.0～10.0℃,反應(yīng)時(shí)間為5～7h。3)卡泊芬凈的合成:以MD-Ⅱ?yàn)樵?乙腈為溶劑,在低溫條件下滴加乙二胺用于取代對(duì)甲基苯硫基團(tuán)反應(yīng)。反應(yīng)完全后加入乙腈析晶,過濾洗滌后即得卡泊芬凈。物料配比為m(MD-Ⅱ):V(乙二胺)=1:6,反應(yīng)溫度為10.0～30.0℃,反應(yīng)時(shí)間為1～5h。4)醋酸卡泊芬凈的制備:卡泊芬凈使用流動(dòng)相和醋酸溶解后,采用醋酸水溶液和乙腈兩流動(dòng)相進(jìn)行工業(yè)色譜制備系統(tǒng)純化,對(duì)純化后的成分經(jīng)過色譜制備系統(tǒng)吸附解吸過程進(jìn)行濃縮,冰浴條件下向濃縮液中加入醋酸攪,攪拌均勻后緩慢滴加醋酸甲酯進(jìn)行反溶劑結(jié)晶,過濾、干燥得醋酸卡泊芬凈。在小試研究的基礎(chǔ)上,論文在安全、環(huán)保、質(zhì)量檢測(cè)及過程控制方面進(jìn)行了中試驗(yàn)證,醋酸卡泊芬凈的總收率達(dá)到了 25%,產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn),且產(chǎn)品收率和質(zhì)量在試生產(chǎn)過程中穩(wěn)定可靠。該工藝路線具有工藝穩(wěn)定可靠、三廢產(chǎn)生量低、安全可控、質(zhì)量符合預(yù)期目標(biāo)、操作簡(jiǎn)單便于生產(chǎn)控制等優(yōu)點(diǎn),具有較高的工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ465
【圖文】：

１２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｌ－ｏｘｏｔｅｔｒａｄｅｃｙｌ］－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｌ－ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ］－５－（ｔｈｒｅｏ－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｌ－逡逑ｏｍｉｔｈｉｎｅ）ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ邋Ｂ0邋ｄｉａｃｅｔａｔｅ，分子式：Ｃ５２Ｈ８８Ｎｍ0ｉ５．２Ｃ２Ｈ４0２；分子量：逡逑１２１２，６９，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖２．１：逡逑ｈ２ｎ－ｘ逡逑＾ＮＨ邋ＰＨ逡逑Ｈ２ＮＫ＞0邋＾ＨＨ３ＣＸｋ逡逑Ｈ0邋０邋ＮＨＨ邋0邋Ｎ逡逑ＨＱ０＝＾ＪＹ0．．邐．邋２邋ＣＨ３ＣＯＯＨ逡逑Ｏ邋ＯＨ逡逑Ｐ邋＾逡逑ＨＯ逡逑圖２．１醋酸卡泊芬凈的化學(xué)結(jié)構(gòu)式逡逑Ｆｉｇ２．１邋Ｃｈｅｍｉｃａｌ邋ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ邋ｆｏｒｍｕｌａ邋ｏｆ邋ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ邋ａｃｅｔａｔｅ逡逑醋酸卡泊芬凈常溫下為白色或類白色結(jié)晶粉末，易溶于水、甲醇，微溶于逡逑乙醇，不溶于乙腈和乙酸甲酯，具有引濕性，需要在Ｓ７０°Ｃ下密封保存。逡逑２．２醋酸卡泊芬凈合成路線選擇逡逑目前公開報(bào)道的卡泊芬凈的合成方法［２４＿３３］均采用Ｇｌａｒｅａ邋Ｌｏｚｏｙｅｎｓｉｓ發(fā)酵產(chǎn)物逡逑紐莫康定Ｂ0為原料

通過比較卡泊芬凈與紐莫康定Ｂ0的化學(xué)結(jié)構(gòu)式可以看出，合成過程的關(guān)鍵在逡逑于兩個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)發(fā)生反應(yīng)：１）羥基谷氨酰胺還原為胺；２）羥基取代變?yōu)橐叶峰义先〈�，如圖２．２所示：逡逑ＮＨ，逡逑0Ｈ邋Ｘ邐Ｓ邋0Ｈ邋ｎ逡逑ｈｏ？邋Ａ邋ｈｎ－ｊｊ－ｃ１５ｈ３，邐ｈｎ？邋Ａ邋ｈｎＪＪ－ｃ１５ｈ３１逡逑ｃｈ邐Ｑ＾0邋ｗ逡逑ＨＯ邋Ｈ邋Ｖ＝０邐０＝（邋ＯＨ邐ＨＯ邋Ｈ邋Ｖ＝０邐０＝＼邋ＯＨ逡逑Ｈ，Ｎ邋ＶＸ邋，０邋０、邋Ｎ、邐邐？邋ＩＵＮ邋ｒ－Ｈ邋，00、邋Ｎ、逡逑Ｍｌ邐Ｍｌ逡逑Ｏ邋ＨＱ邋Ｈ＇－Ｖ－ＮＨ邐＂ＯＨ邐ＨＯ．邋Ｈ＇１＾—ＮＨ邐￣０Ｈ逡逑Ｐ邋＇Ｈ邐Ｐ邋＂逡逑ＨＯ’邐ＨＯ逡逑ｐｎｃｕｍｏｃａｎｄｉｎ邋Ｂ0邐ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ逡逑圖２．２紐莫康定合成卡泊芬凈逡逑Ｆｉｇ２．２邋Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ邋ｏｆ邋ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ邋ｂｙ邋ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ逡逑羥基谷氨酰胺還原為胺，又主要集中于兩種解決方案：ｉ）酰胺脫水反應(yīng)變逡逑成氰基，然后再還原成胺；２）酰胺直接還原為伯胺。逡逑根據(jù)反應(yīng)過程簡(jiǎn)單、收率高、易于操作等符合實(shí)際生產(chǎn)的原則，卡泊芬凈的逡逑合成路線可歸納為以下三條：逡逑合成路線１：將紐莫康定Ｂ0的羥基谷氨酰胺宮能團(tuán)還原為相應(yīng)的胺基團(tuán)

通過比較卡泊芬凈與紐莫康定Ｂ0的化學(xué)結(jié)構(gòu)式可以看出，合成過程的關(guān)鍵在逡逑于兩個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)發(fā)生反應(yīng)：１）羥基谷氨酰胺還原為胺；２）羥基取代變?yōu)橐叶峰义先〈鐖D２．２所示：逡逑ＮＨ，逡逑0Ｈ邋Ｘ邐Ｓ邋0Ｈ邋ｎ逡逑ｈｏ？邋Ａ邋ｈｎ－ｊｊ－ｃ１５ｈ３，邐ｈｎ？邋Ａ邋ｈｎＪＪ－ｃ１５ｈ３１逡逑ｃｈ邐Ｑ＾0邋ｗ逡逑ＨＯ邋Ｈ邋Ｖ＝０邐０＝（邋ＯＨ邐ＨＯ邋Ｈ邋Ｖ＝０邐０＝＼邋ＯＨ逡逑Ｈ，Ｎ邋ＶＸ邋，０邋０、邋Ｎ、邐邐？邋ＩＵＮ邋ｒ－Ｈ邋，00、邋Ｎ、逡逑Ｍｌ邐Ｍｌ逡逑Ｏ邋ＨＱ邋Ｈ＇－Ｖ－ＮＨ邐＂ＯＨ邐ＨＯ．邋Ｈ＇１＾—ＮＨ邐￣０Ｈ逡逑Ｐ邋＇Ｈ邐Ｐ邋＂逡逑ＨＯ’邐ＨＯ逡逑ｐｎｃｕｍｏｃａｎｄｉｎ邋Ｂ0邐ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ逡逑圖２．２紐莫康定合成卡泊芬凈逡逑Ｆｉｇ２．２邋Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ邋ｏｆ邋ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ邋ｂｙ邋ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ逡逑羥基谷氨酰胺還原為胺，又主要集中于兩種解決方案：ｉ）酰胺脫水反應(yīng)變逡逑成氰基，然后再還原成胺；２）酰胺直接還原為伯胺。逡逑根據(jù)反應(yīng)過程簡(jiǎn)單、收率高、易于操作等符合實(shí)際生產(chǎn)的原則，卡泊芬凈的逡逑合成路線可歸納為以下三條：逡逑合成路線１：將紐莫康定Ｂ0的羥基谷氨酰胺宮能團(tuán)還原為相應(yīng)的胺基團(tuán)

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本文編號(hào)：2800329