發(fā)布時(shí)間：2020-06-09 13:50

【摘要】：胰島素受體(Insulin Receptor,IR)在胰島素發(fā)揮其降血糖生理功能的過程中扮演著重要的角色。胰島素與位于細(xì)胞上的胰島素受體結(jié)合時(shí),會(huì)引起胰島素受體構(gòu)象的轉(zhuǎn)變以及引起胰島素受體酪氨酸磷酸化修飾,進(jìn)而激發(fā)一系列下游信號(hào)通路,最終使胰島素可以發(fā)揮其功能。胰島素受體β亞基上的1158,1162和1163位酪氨酸(Tyr~(1158/1162/1163))磷酸化修飾決定其酪氨酸激酶的活性;當(dāng)此部位的酪氨酸磷酸化受阻時(shí),則極大的影響了胰島素信號(hào)的傳導(dǎo),造成胰島素抵抗。酪氨酸同時(shí)是一種容易發(fā)生硝化修飾的氨基酸。銅離子可以介導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)和活性氮(Reactive Nitrogen Species,RNS)等,進(jìn)而誘導(dǎo)蛋白質(zhì)酪氨酸發(fā)生硝化修飾。研究表明,在二型糖尿病(Type 2 diabetes,T2D)患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)游離銅離子含量顯著升高并且伴隨有胰島素受體酪氨酸硝化的現(xiàn)象。蛋白質(zhì)硝化和磷酸化是一種競(jìng)爭反應(yīng)。由此,銅離子和蛋白質(zhì)酪氨酸硝化可能在二型糖尿病胰島素抵抗中扮演著重要的角色。為了證明這個(gè)假設(shè),我們選取了胰島素受體β亞基酪氨酸激酶域中與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)密切相關(guān)的片段(1126-1165)KK-1進(jìn)行研究,結(jié)果表明銅離子與KK-1發(fā)生結(jié)合形成復(fù)合物,并且在過氧化氫與亞硝酸鹽同時(shí)存在的條件下可以介導(dǎo)KK-1酪氨酸發(fā)生硝化修飾,當(dāng)KK-1經(jīng)過硝化修飾后會(huì)阻礙其發(fā)生磷酸化修飾。由于黃酮具有良好的抗氧化活性、自由基清除能力以及絡(luò)合銅離子的能力,因此可以用來治療二型糖尿病;在過渡金屬離子存在的條件下,黃酮也可以表現(xiàn)出促氧化的性質(zhì)。我們選取了五種黃酮:木犀草素(Luteolin)、山奈酚(Kaempferol)、芹菜素(Apigenin)、香葉木素(Diosmetin)和染料木素(Genistein)來研究它們?cè)阢~離子介導(dǎo)的胰島素抵抗中發(fā)揮的作用,結(jié)果表明,40?M的黃酮可以完全抑制銅離子誘導(dǎo)的KK-1酪氨酸硝化,但是并不能恢復(fù)其磷酸化修飾。盡管40?M的黃酮可以完全抑制Cu~(2+)/H_2O_2/NaNO_2體系介導(dǎo)的KK-1酪氨酸硝化,但是不能完全抑制Cu~(2+)/H_2O_2體系誘導(dǎo)產(chǎn)生的羥基自由基(·OH),羥基自由基(·OH)可以氧化酪氨酸形成酪氨酸自由基(·Tyr),進(jìn)而產(chǎn)生雙酪氨酸。這一過程一方面抑制Cu~(2+)/H_2O_2/NaNO_2體系介導(dǎo)的KK-1酪氨酸硝化,另一方面也阻礙了KK-1發(fā)生磷酸化修飾。我們的研究給出了銅離子、蛋白質(zhì)酪氨酸硝化與胰島素抵抗之間的關(guān)系,并且揭示了黃酮的抗氧化性與促氧化性在銅離子介導(dǎo)的胰島素受體功能紊亂中發(fā)揮的作用。
【圖文】：

1.5 蛋白質(zhì)酪氨酸硝化蛋白質(zhì)酪氨酸硝化是一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾，是指在酪氨酸羥基鄰位引入硝基形成3-硝基酪氨酸。如圖1.3，蛋白質(zhì)酪氨酸硝化是由自由基介導(dǎo)的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，硝化的蛋白質(zhì)酪氨酸經(jīng)常出現(xiàn)在一些病理?xiàng)l件下，比如神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、糖尿病等病人體內(nèi)都能夠發(fā)現(xiàn)3-硝基酪氨酸的存在，因此3-硝基酪氨酸經(jīng)常被作為一些疾病的病理標(biāo)志[25-27]。圖1.3 蛋白質(zhì)酪氨酸硝化修飾1.5.1 蛋白質(zhì)酪氨酸硝化對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的影響由于蛋白質(zhì)酪氨酸硝化是在酪氨酸酚羥基引入一個(gè)吸電子基團(tuán)-硝基，因此可能會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生一定的影響(圖1.4)，這些影響可以概括為三點(diǎn)：（1）對(duì)蛋白質(zhì)的功能沒有任何影響；（2）失去部分功能；（3）增強(qiáng)某些功能[28]。Gole等人[29]發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)鐵蛋白在發(fā)生硝化修飾之后，對(duì)其功能沒有任何影響。有研究表明，當(dāng)MnSOD和谷胱甘肽還原酶經(jīng)過硝化修飾后，會(huì)導(dǎo)致其失活[30, 31]。Andrew等人[32]發(fā)現(xiàn)

·-）反應(yīng)得到[34]。過氧亞硝酸鹽的氧化性極強(qiáng)，造成蛋白質(zhì)酪氨酸硝化的途徑如圖1.5所示[35]，，亞硝酸鹽在適當(dāng)?shù)臈l件下可以轉(zhuǎn)變成為過氧亞硝酸（pKa=6.8），它們可以迅速氧化過渡金屬或者生物大分子，而自己轉(zhuǎn)變成為二氧化氮自由基（NO2 ）和亞硝酸鹽（NO2-）；過氧亞硝酸自身也可以分解產(chǎn)生二氧化氮自由基（NO2 ）和羥基自由基（ OH）；另外，在CO2的參與下，過氧亞硝酸鹽可以產(chǎn)生二氧化氮自由基（NO2 ）和碳酸根自由基（CO3- ）。通過以上三種途徑ONOO-造成蛋白質(zhì)酪氨酸硝化。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ460.1

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本文編號(hào)：2704777