【摘要】：乳腺癌是目前世界上嚴重威脅女性生命健康的主要惡性腫瘤之一。其中約25%-40%的乳腺癌患者治療失敗的原因是發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移。因此,乳腺癌的診斷與治療是當前人類醫(yī)學健康面臨的巨大挑戰(zhàn)。研究表明,在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展以及代謝和復發(fā)的過程中細胞內(nèi)信號分子間的相互通訊發(fā)揮著極為重要的作用。實時檢測信號分子并揭示它們的調(diào)控關系,對乳腺癌的診斷和預后評估具有重要意義。目前,臨床上對乳腺癌的治療方法主要包括外科手術治療,化療、放射以及內(nèi)分泌治療,靶向性差、毒副作用強以及腫瘤耐藥性等問題普遍存在于這些治療方法之中,因而療效都不能令人滿意。近年來,隨著納米科技的不斷發(fā)展,納米探針及納米載藥等已經(jīng)廣泛應用于腫瘤細胞的成像,診斷及治療中。納米金常用于功能納米探針的構建因其表面易于修飾,熒光猝滅性能良好以及擁有獨特的生物親和性。介孔二氧化硅具有較大的比表面積和比孔容,介孔孔徑尺寸可調(diào),良好的生物相容性以及可以進行功能化修飾等特點,被認為是理想的藥物輸送載體。本文綜述了基于納米金的納米探針以及基于介孔二氧化硅的刺激響應性藥物遞送系統(tǒng)在腫瘤診斷和治療中的研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢。在此基礎上,分別開展了以下兩方面的工作:1、本文設計合成了一種基于Au-Se的納米熒光探針,能夠?qū)崟r原位成像侵襲標志物uPA和MMP-2并表明上游的uPA可以激活下游的MMP-2。我們在納米金粒子(Au NPs)表面通過Au-Se鍵修飾上用羅丹明B(RhB)標記的肽鏈和用熒光素(FITC)標記的肽鏈,熒光團RhB的激發(fā)為561 nm,發(fā)射為583 nm,FITC的激發(fā)為490 nm,發(fā)射為520 nm,因此,兩個熒光團的熒光信號之間沒有重疊干擾。當遇到uPA和MMP-2時,用RhB標記的肽鏈可以特異性被uPA切割,用FITC標記的肽鏈可以特異性被MMP-2切割,此時熒光恢復。實驗結(jié)果表明,Au-Se納米熒光探針相對于Au-S納米熒光探針具有更好的抗生物硫醇干擾能力,使其能夠更好地應用到反映不同乳腺癌細胞侵襲能力中,并且可以可視化證明上游的uPA可以激活下游的MMP-2。因此,我們的工作為判斷乳腺癌惡化程度提供了一種可視化檢測生物標志物的方法,并為今后研究其他信號通路分子間的關系提供了一種有效的策略。2、本文構建了一種以金納米粒子(Au NPs)為開關靶向uPA的介孔二氧化硅(MSN)載藥平臺用于uPA的檢測和乳腺癌的靶向治療。首先在納米金粒子(Au NPs)的表面通過Au-Se鍵修飾上能夠被uPA特異性切割的RhB標記的肽鏈,同時作為介孔二氧化硅孔道的封蓋以阻止負載物的提前釋放。當probe@MSN(Resveratrol)遇到uPA時,肽鏈特異性的被uPA切割,此時閥門打開,釋放出抗癌藥物白藜蘆醇(Resveratrol),同時熒光恢復。實驗結(jié)果表明,在復雜的生物體系內(nèi),該載藥平臺能很好地避免生物硫醇的干擾、精準釋藥。這種納米平臺能夠有效的解決了負載物的提前釋放的問題,避免了對正常組織和細胞的損傷,提高了對小鼠腫瘤的治療效果。
【圖文】：

米金的應用 年，Mirkin 課題組[23]、Alivisatos 課題組[24]分別報道了將 DNA以共價鍵u NPs 表面的方法，開創(chuàng)了一個基于納米金的納米研究領域。Au NPs 的多種生物分子（蛋白質(zhì)、肽、寡聚核苷酸鏈、抗體等）形成自組裝平臺方法簡單、穩(wěn)定性好而且具有良好的生物相容性，因此在生物系統(tǒng)中的治療中得到了廣泛應用[25]。年，Mirkin 等[26]利用Au NPs 與 DNA 構建了一種納米火焰熒光探針并實A 的檢測成像。如圖 1-1 所示，首先將 mRNA 的特異性識別序列與修飾短互補 DNA序列雜交形成雙鏈 DNA，然后通過Au-S 鍵連接在Au NPs 表猝滅。當遇到 RNA 的靶分子或互補配對的 DNA 時，，短鏈 DNA 被競爭。這種納米探針的合成方法簡單，靈敏度高，易于被細胞攝取、同時金有效地保護 DNA不被核酸酶降解等。

圖 1-2 4色納米熒光探針用于檢測細胞內(nèi) 4種 mRNA的設計示意圖，我們課題組設計并合成了一種新型的復合納米熒光探針[28]，實現(xiàn)檢測 Ki-67mRNA 和 uPA 的含量變化。如圖 1-3 所示，該納米探針子信標（MB）和肽鏈經(jīng)過 Au-S 連接在 Au NPs 的表面上，此時熒7mRNA 和 uPA 蛋白時，分子信標和肽鏈的結(jié)構被破壞，熒光恢復納米熒光探針通過對增殖標志物 Ki-67mRNA 和侵襲標志物 uPA 蛋，從而判斷癌癥的增殖和侵襲能力。該納米探針的設計及應用為動提供了一種非侵入性，快捷有效的新方法，同時為抗腫瘤藥物有效地方法。
【學位授予單位】：山東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：O657.3;TQ460.1

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